アルツハイマー病はどうして起きる？

岡田 財団ができたのは平成2年の7月で、今堀先生には9月の記念講演会に来ていただきました。そのときの演題は「高齢化社会におけるライフサイエンス」でしたが、今日は先生の老化でのご専門のアルツハイマー病について、先生の研究の現状ですとかを教えていただきながら、話を広げられればいいなと思っています。

今堀 アルツハイマー病との関わりは、東大医学部を退官したあとに東京都老人総合研究所へ行ってからで、そのときアメリカでアルツハイマー病がたいへん問題になっていることを知ったんです。5年に一度くらい各州から老化に関するいろいろな研究者がワシントンに集まって、分科会を開き、最後の日の総会では当時はレーガンでしたが大統領まで引っぱりだして具体的な要求を出していました。まだその頃、日本では血管性痴呆が大部分だと言われてましたけど。

岡田 確かに僕なんかは日本ではアルツハイマー病は少ないと勝手に思っていましたね。

今堀 当時から日本でも少なくはなかったんでしょうけど、診断基準の問題とかあったんでしょう。たとえば、その分科会の一つでは、これからは老人学の単位を取らないと医師免許を与えてはならないようにしようとか言ってましたね。

岡田 そういう話まで出るんですか。

今堀 非常に幅広かったですね。日本は今もすべての面で立ち遅れています。それで結局、老人研では自分自身の研究とまではゆきませんでしたので、実際に研究を始めたのは三菱化学生命科学研究所に行ってからです。アルツハイマー病の特徴は、びまん性萎縮（脳細胞の死）、神経細胞内への神経原線維変化の蓄積、細胞外への老人斑の蓄積ですが、神経原線維変化の主成分はPHFと呼ばれる高度にリン酸化されたタウ蛋白質で、そのタウをリン酸化する酵素（TPK）を探したんです。そして、TPKは老人斑にあるアミロイドによって活性化され、タウをリン酸化し、脳細胞を死へと導くことまでわかってきました。
さらにTPKはピルビン酸脱水素酵素もリン酸化し、失活させます。そのため、アセチルコリンが減少して神経細胞間の情報伝達が阻害され、記憶喪失、誤認、失見当などが起きるのではないかとも考えています。もちろん、これは私の専門であるタンパク質のフィールドに持ち込んだ研究で、アルツハイマー病の発病には入り口がたくさんあって、それらが収れんして最後に引き金がひかれるわけですが。

岡田 その鍵をTPKが握っていると。

今堀 ええ、希望的観測ですが、そう考えています。

岡田 TPKというのは、今はやりのアポトーシス（プログラム死）への引き金にあたるものとして感じておられるわけですか。

今堀 今のところ何とも言えないですが、培養した神経細胞にアミロイドをかけると、TPKが活性化して、細胞死するときは確かにアポトーシスなんです。

岡田 アミロイドというのは、脳にたまったカスみたいなものやなと思いまして。脳というのは、いらんようになった廃棄物を外に出す道を持っとらんのですね。

今堀 そうなんですね。

岡田 だから、脳の中に蓄積せんとしょうがないというふうになってるんですかね。

今堀 私もどうもそんな感じがしますね。脳はいわば一つの閉鎖系ですから、自分で自分の始末がどうも……。

岡田 できんようですね。アミロイドというのは原則的には廃棄物をできるだけコンパクトにして、周囲に影響を与えないような形にして細胞の外に出したものやと。

今堀 その説に私もまったく賛成ですね。実はアミロイドは誰もが溜まったものばかりを考えてますけど、細胞で害をなすのは溶けているものなんです。ひょっとしたら、一種の自己防衛でもってできるだけ沈殿のほうにもっていって……。

岡田 反応系からは外すと。

今堀 そうできているのかもしれませんね。PHFにしても、リン酸化されたタウは邪魔だから、それを全部集めて捨てちゃえと。やはり自己防衛のためのゴーストなのかもしれませんね。

エイジング（年をとること）研究の重要性

岡田 今の生物学は遺伝子の研究とかデジタル型のものが流行りですね。そのため研究が進んできたとも言えますけど。

今堀 おっしゃるとおりですね。アナログ的なものを見失っているかもしれません。すぐに遺伝子、そして細胞を調べる。私にしたって細胞やアミロイドやTPKとかに取り組んでいますが、じゃあ実際に脳の組織の中でそんなことが起こっているかというと確かな証拠はありません。研究のために取り出す細胞と生きている細胞とは全然違っているかもしれないんですから。

岡田 僕が研究生活に入った頃の理想像というのは、たぶん今のデジタル型への移行だったと思うんです。しかし、ここまでデジタル万能となると、もっと大切なものがノイズとして捨て去られてゆく。気になりますね。

今堀 たとえば、私が気になるのは医学部の内科の臨床の先生たちがみんな遺伝子ばっかりごちゃごちゃやっていることなんです。あれが、病気の治療とどういうふうに関係するんだろうと（笑）。

岡田 本当にそうですね。ある時期は理想像と思っていたことも、その裏ではマイナス点がいっぱい出てくる。僕ね、医学と生物学を考えてみますと、まだ病気を対象とする医学のほうがやりやすい。ここではまだデジタルでも成り立つ場面が広い。一方、生き物そのものを対象とする生物学はデジタルだけでは成立しないとこの頃思ってましてね。それにしても医学も大変なんでしょうね。感染症が制圧されて病気が治っていくとだんだん長寿になってという流れになりますけど、医療が進歩すればするほど老人が増えるという問題については、どんなふうに考えてらっしゃいますか。結論などない話なんやろけど。

今堀 これは大変な問題でね。実は医学においても生物学においても欠けているのは“時間”の問題なんです。たとえば人間は120歳になるとみんなアルツハイマー病になると思います。人が本来なるべくしてなる病気なんです。それが若くしてなるのは、それを加速している因子があるからですが、アルツハイマー病の一番大きなリスクファクターはエイジング、つまり年をとるということです。時の流れを体の中で誰かが見取っていて、おまえはここまで生きてきたんだからそろそろ死ぬべきだとか、白内障になるべきとか、老眼になるべきとか、そういう指令を出してくる。

岡田 ええこと一つもないですな（笑）。

今堀 それを対症療法的に一つひとつなんとかしようというのが、老人になるということです。しかし、年をとるという根本的なリスクファクターの構造をどうやって追っかけていけばいいのか、誰もわかってないし、また真面目にやろうとしていない。

岡田 先生、そんな難しいこと言われたって（笑）。それで結局、何がどうだったらホッとできるのかもわからない。

今堀 そのリスクファクターの中には天然的なものも、環境的なものもある。それを人為的にできるだけなくし、寿命を延ばそうとしているのが現代の医学です。しかしながら、生物が地球上に生まれてくるのは子孫を残すためであるとしたら、まったく無駄な生を引き延ばしているわけです。それをどう評価するか。個人の評価と全体の評価があって、個人としてはどうしても生きていたいと、しかし集団としてはおまえはもう死なないかんと。そういう集団的な力はどこかに働いていると思うんですよ。

岡田 たぶんそうでしょうね。

今堀 その力にどこまで抵抗すればよいのか。そこまでくれは価値観の問題にもなります。いわゆるヒューマニズムの壁を越えられるか。真剣に老人問題を考えていますと、どうしてもそこに行き着きます。まもなく経済的にも破綻するに決まっているんですよ。これだけたくさんの痴呆老人や寝たきりの老人を抱えて、これをどうやって若い人たちが支えていけるか。最後はどうかすると姥捨山という考え方になるんですね。アルツハイマー病なんてまさにかかったらおしまいなんですよ。もちろん私はその手前で食い止めようと思って研究してるんですけど、決して治そうとは思ってはいません。脳は再生しませんから。

岡田 しかし、まあ痴呆になったほうがハッピーなのかもしれませんしね。

今堀 本人にとっては幸せでしょうね。

岡田 実は神さんがそういうふうにつくっておってね。個人個人が死ぬ前にハッピーであるようにと。

今堀 まったく賛成ですね。死というものを知っているのは人類だけなんです。その死の恐怖から免れるために神様が用意してくれたんじゃないか。痴呆は人間だけにしかないですからね。アルツハイマー病の研究で一番困るのはモデル動物がいないことです。本来、「精神を失った」というのが痴呆の原語の意味なんですが、精神を失った動物をどうやってつくるか、これは難しい（笑）。

岡田 判断基準がありませんね。

今堀 しかし、痴呆はものすごい勢いで増えてますからね。だいたい85歳以上の女性は30％、男性は20％が痴呆です。日本は今は長寿大国と言っていますが、痴呆大国になったらどうやって面倒を見ていけばいいのか。

岡田 どうも自然科学というのは三人称でね、一般論で言うとなんとのう温かみがなくなるんですな。120歳になったらみんな死ぬとかね（笑）。

今堀 姥捨山とかね。しかし、本当に突き詰めていったら、そういう話になっちゃうんですよ。

 

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