免疫に関わる未知の受容体発見

岡田 武田医学賞の受賞、おめでとうございます。山村雄一先生、岸本忠三先生と続いてきた阪大のグループは、日本でいちばん大きな免疫学のグループだと思うんですが、武田医学賞の受賞も山村、岸本、そして審良先生ということで、本当に末広がりに大きくなったなと感じております。去年は財団のシンポジウムのコーディネートもしていただき、さらに今年のシンポジウムでも先生の話を聞かせていただいて、僕なんか素人なんだけど、ようやく生体防御のネットワークの全体像というものがイメージできるようになったという感じがしました。それで、自然免疫で病原体を認識するというToll-like受容体なんですが、あれを手がけられたのはどんないきさつからですか。

審良 これはもう偶然といいますか。Tollというもの自体が見つかったのは古いんです。もう20年前くらい。背中とお腹がないショウジョウバエのミュータント（変異体）の研究から、発生に関わる重要な分子として見つかりました。その後、1996年にフランスのグループが成体のハエでTollをなくしてみると真菌（カビ）感染にものすごく弱く、生体防御にも関わることが分かった。だけど、そのときはそんな論文のことはまだ知りませんでした。96年に僕が兵庫医大に行ったとき、それまでは岸本先生のところで免疫のサイトカイン（生理活性物質）の研究をしていたんですが、独立するということで新しいテーマに取り組もうと思いました。サイトカインの１つであるインターロイキン（IL）６で骨髄系の細胞を刺激すると免疫細胞のマクロファージに分化する。この分化というものをやろうと思ったんです。マクロファージなどへの分化に関わるMyDといわれる遺伝子のシリーズがあるんですが、それを片っぱしからノックアウト（遺伝子欠損）してみて、マクロファージができないマウスが作れたら、それは分化に重要な役割を果たす遺伝子なんじゃないかと。

岡田 それが変わっていったわけですね。

審良 はい。そのうち、アメリカのグループからMyD-88というのはIL-１の受容体に関わる遺伝子だと発表されました。それをノックアウトしてみたら、本当にIL-１に反応しない。たまたま兵庫医大ではIL-18を扱っていて、それにも反応しなかった。そのとき同時に、僕たちはそのマウスが細菌成分のLPS（リポ多糖体）にもまったく反応しないことに気づいていたんです。LPSをいくら与えてもショック死するようなことはない。

岡田 免疫活性がなかったわけですか。

審良 理由はわからなかった。それで、IL-１とIL-18の受容体のダブルノックアウトマウスを作ってみたら、それはLPSに反応する。ということは、それ以外の何らかの受容体がLPSの反応に関わっているんじゃないか。ちょうどそのとき、97年にアメリカのグループによってToll-like受容体（TLR）というのが哺乳類にもあると発表された。IL-１の受容体と相同性があるものでした。これがLPSの受容体じゃないか、そう考えたんです。その後の論文でTLRは１つではなく５つあると発表され、僕たちもあと７つを見つけました。マウスでトータル12種類。それを全部ノックアウトしていけば、その中にたぶんLPSの受容体もあるだろうと。論文ではぎりぎり負けたんです。98年12月の「サイエンス」でLPSの受容体はTLR-４であると発表された。僕たちも「ネイチャー」に出そうとしていたところだったんですが、先を越されてしまった。だけど、それはノックアウトマウスじゃなくて、もともと存在したLPSに対して低応答性のマウスを使ったものでした。

岡田 すると、そのあとは他のTLRが何と対応するかということですね。

審良 それに関して僕たちは有利だったんです。すべてのTLRのノックアウトマウスをもっていたんで。それによかったのは、MyD-88を使ってすべてのTLRがシグナルを伝えていることもわかってきまして。このMyD-88ノックアウトマウスを使えば篩い分けができると。それで、データベース上にある免疫活性に関わるとされる物質を片っぱしからチェックしていったんです。

岡田 それは大変でしたね（笑）。

審良 激しい競争になったんですけれど、すべてのノックアウトマウスをもっていたんで、どのTLRがどれに反応するかしないかいっぺんに比べられて、それでいちばん先を行けたという…。

岡田 僕は培養細胞を使ってチェックしたのかと思っていたんですが、すべてノックアウトマウスからですか。

審良 ノックアウトマウスです。その腹腔からマクロファージをとってきて反応させました。

岡田 ちょっと想像するだけで大変な作業だと思うんだけれど。

審良 作業自体よりも、何と対応しているか、それを同定するのが本当に大変でしたね。

病原体の構成成分に反応する

岡田 ところで、Tollという名前、これは日本語に訳したらどういう意味ですか。

審良 Tollというのはドイツ語なんです。もともとドイツの人が見つけたショウジョウバエのミュータントから来ていますから。学生が背中とお腹がないミュータントがとれたと先生に見せにいったら、先生が「Toll（ トル）！」と叫んだという。感嘆詞なんです。英語なら「Great！」ですか。英語でTollというと犠牲とか。

岡田 僕も料金所という意味なのかと思っていました（笑）。聞いてよかった。それにしても、TLRというのは生体防御にとって大切なものなんでしょうね。

審良 これまで身体の中に細菌やウイルスが入ってくると、マクロファージなどの自然免疫の細胞によって貪食されて、サイトカインが出て免疫反応が起こることはわかっていた。だけど、どうして病原体だとサイトカインが出たりするのか、その最初のトリガー（引き金）がわからなかった。それが見つかったというのがTLRの一番の重要性といいますか。身体の中にはもともと病原体を認識する受容体が存在していた。それが一番の驚きだったと思います。

岡田 獲得免疫のほうの、いわゆる遺伝子組み換えでいろんな病原体の抗原に対応する受容体と違って、初めから入ってくるものを予想しているみたいなところがあるわけですね。

審良 それは進化の過程でどんどん淘汰されていった結果でしょうね。それぞれの受容体ごとにきれいに病原体の構成成分、DNAとか膜の表面の物質とか反応するものが違っています。結局、TLRには９種類あって、それぞれが認識する分子が同定されました。そして、その各TLRの組み合わせで病原体全般を認識しているんです。たとえば、TLRの３、７、９の組み合わせはウイルスです。１、２、４、５、６、９の組み合わせは細菌です。そして、ウイルスが入ったときにはその増殖を抑えるインターフェロンを出すんです。他のサイトカインよりも多量に出すようにしてくれる。そういう受容体をもっていたということ自体が不思議なんです。獲得免疫のほうは、もっとファインなチューニングで個々の病原体を認識して記憶するわけです。

岡田 本当に不思議なものですね。

審良 それに１つのTLRがまったく構造の違うものに反応するのも不思議です。特にTLR-４の場合、LPSの他にもいろんな物質に反応する。特異性がありながら、そういう柔軟性もある。そのメカニズムがわからない。

岡田 そんなのどうやって解析するの。

審良 やっぱり立体構造をやろうとしているグループが多いですね。

岡田 生き物の複雑さの典型みたいなものですね。それで、マクロファージ、樹状細胞などの自然免疫の細胞はすべてそのTLRをもっているということですが、獲得免疫とのつながりで重要だという樹状細胞は身体のどのあたりにあるんですか。

審良 全組織にあります。皮膚にも粘膜にも臓器にもあります。

岡田 それはある意味では生体防御の原始的なものと思っていいの。それとも原始的なものから進化した細胞ですか。

審良 マクロファージとかのレベルは下等だと思いますけれど、樹状細胞は獲得免疫とカップリングしていますから、やっぱり進化した細胞だと思います。

岡田 たとえば、獲得免疫の抗体ができるのは脊椎動物からですか。

審良 ある意味では、そうですね。

岡田 それ以外の動物でも、とにかく生体防御というのは、免疫細胞が貪食してというのはあるわけでしょ。

審良 ヒトデとか下等な動物でも貪食しますね。

岡田 だから、僕は非常に早く動物でできあがった生体防御の細胞がだんだん進化してと思ったけれど。

審良 そうです。樹状細胞は抗原提示細胞としてＴ細胞を活性化することで、自然免疫から獲得免疫へと橋渡しをしていますから。

岡田 ちょっと樹状細胞から獲得免疫にいく過程をわかりやすく説明してもらえませんか。

審良 病原体が外から体内に入ってきますよね。樹状細胞は食細胞ですので、まず食べます。それが中でバラバラになりまして、病原体の構成成分であればTLRが活性化されて、サイトカインを局所に放出して炎症反応を起こさせます。さらに病原体のペプチド（タンパク質の断片）を表面に出して（抗原提示）、そのあと病巣から近くのリンパ節に動いて、そこにいるＴ細胞に抗原を提示して活性化させるわけです。

 

 

EYES

病原体を認識する受容体が見つかった！