プロテインキナーゼＣを発見

岡田 昨年、急逝された西塚泰美先生（神戸大学前学長）とはそのうちこの広報誌でも対談させていただこうと思っていました。西塚さんのこと、僕はものすごく好きだったのでね。亡くなられたのは非常に残念なことでした。それで今回の対談は、西塚さんの想い出の話にしたらどうかということになって、それなら高井先生が西塚さんの一番の愛弟子ということで、今日はお願いしたわけです。ところで、少し経歴を拝見しますと、高井先生は西塚さんが生化学の教授として京都大学から神戸大学に来られた前の年に入学されておられますね。

高井 そうです。1968年の入学です。ただ、僕らの学年の教養課程は半年だけ授業があって、そのあと１年半は全部ストライキでした。３年生の専門課程に入っても、またスト。半年後、ストが明けて、ようやく西塚先生の講義も始まりました。岡田先生もご存知のように、彼しゃべるのが上手なんです。漫才を聞いているみたいで、人をひきつける能力がある。そして、何回目かの講義のあとに偶然、トイレで会ったんです。そうしたら、キミのことよう知っとる、と言われるんですよ。今から考えるとウソだったと思うんですけれど（笑）、それで教授室に行ったら、ナポレオンのブランデーを見せて、教授になったら世界中から招待されるし、こんな高級酒も飲めると。その頃は僕も純情だったし、ストで学問に飢えていたから、めちゃくちゃ偉い先生だなと。それが最初の出会いでした。

岡田 高井先生は西塚研究室の神戸大学出身の院生第１号なんでしょ。

高井 そうではないんですけれど、学生のときから西塚研に出入りしていて、西塚先生から直接の指導を受けていました。最初研究室の先輩の手伝いをしていましたが、半年ほどしますと、キミにテーマをあげようといわれて。ちょうどその頃、細胞のシグナル伝達にとって重要なサイクリックＡＭＰ依存性のプロテインキナーゼ（タンパク質リン酸化酵素）が発見され、サイクリックＡＭＰを発見したサザーランドがノーベル賞をもらっていました。そのＡキナーゼの存在を細菌で確認しなさいと。日本では西塚先生がプロテインキナーゼの元祖で他に誰もやっていませんでした。Ａキナーゼは細菌では見つかりませんでしたが、パン酵母ではすぐに見つかりました。そのときには、西塚先生もたいへん喜んでくれました。その間に先輩の神戸大学出身の女性が大学院に入られて、僕はそのあとなんです。西塚先生、なかなかお茶目なのはご存知ですよね。

岡田 僕、お酒を飲まんものだから、そのへんはよく知らんのだけれど。

高井 直接、大学院に来なさいとは言われない。悪いようにはしないから、食い逃げはせんやろなと言われるんです（笑）。彼にしてみれば、学生時代に何から何まで教えたのに臨床にいってしまったら困ると思われたんでしょう。

岡田 その頃の時代というのはなにか人間味がありますね。

高井 大学院に入ったあとは１年で助手になったらどうかといわれて。それで助手になって、サイクリックＧＭＰ依存性のＧキナーゼをやっていたときに偶然、Ｃキナーゼが見つかったんです。そのときも西塚先生、めちゃくちゃ喜んでくれました。

岡田 そのあたりのところ、ちょっと聞かせてください。

高井 サイクリックＡＭＰは1956年に発見されて、60年代にいろいろなホルモンの作用を遂行していることがわかりました。70年代に入ると、サイクリックＡＭＰの研究は一段落し、カルシウムイオンの研究が主流になりました。カルシウムの研究は、東大の江橋節郎先生や阪大の垣内史郎先生ですね。だから、西塚先生はカルシウムの研究はやってはダメだと、あれは他の人の仕事だといわれて。サイクリックＡＭＰからサイクリックＧＭＰに移ったのも何か自分のものを見つけたいと思っておられたんですよ。僕が生意気にも、サイクリックＧＭＰの領域って一流の人は誰もやっていないと言ったら怒られました。そこでいい仕事をするのが大事だと。その頃、ずっと彼が言っておられたのは、オリジナルな仕事をしないと世界には勝てないということです。だから、ゲリラ的にやるんだと。とにかく“物”をとる。自分の“物”をとって名前をつける。

岡田 そこから引っかかってきたわけですね。

高井 1977年、ウシの小脳でＧキナーゼの解析をやっていたときにたまたま新しいプロテインキナーゼが見つかりました。マグネシウムで活性化されるからＭキナーゼと名づけたんですけれど、それは非常に高い濃度のマグネシウムが必要なので生理的反応ではない。ＡキナーゼにとってのサイクリックＡＭＰのように生理的な直接のシグナルがなかったんです。それで、ひょっとしてカルシウムが効いているかもしれないと思って実験してみたら、Ｍキナーゼの前駆タンパク質が見つかって、それが今のＣキナーゼでした。その後、２年ぐらいかかりましたけれど、カルシウムと細胞膜のリン脂質によって活性化することがわかって、1979年にカルシウムのＣをとってプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）と名前をつけたんです。

シグナル伝達に新しい概念を提出

岡田 1982年、僕が日本細胞生物学会を主催したときに、西塚さんの特別講演でその話を聞いてね。僕は細胞融合をやっていたでしょ。だから、細胞膜というのは内外のバリアという感じで思うわけね。その構成成分がああいうふうに使われているというのはちょっと驚異でした。

高井 ホルモンによる細胞膜のリン脂質の代謝というのは、サイクリックＡＭＰより以前に見つかっていましたが、なにしろ生理的な意味が何もわからなかった。それがＣキナーゼを活性化していることがわかったのですが、そのリン脂質の代謝と関係づけるのにも苦労しました。この発見が高い評価を受けたのは、それまでシグナルは細胞質を流れるという概念であったのに対して、シグナルは膜と細胞質の境界を流れるという新しい概念を提案したからだと思います。それはものすごくオリジナリティのある概念でした。その後、イギリスのグループがリン脂質代謝はＣキナーゼ以外にもカルシウムシグナルをも活性化することを見つけて、その結果、細胞内のシグナルの流れる経路には多岐性があることが初めて分かったんですね。

岡田 発がんのプロモーターであるホルボールエステルの話も、その頃ありましたね。

高井 ＭキナーゼからＣキナーゼにいってリン脂質につながったのは、最初からそうしようと思って実験したのではなくて、麻雀でいえば後役ですね。非常に運がよかった。ホルボールエステルも、西塚先生も僕も最初は何か知らなかったんですよ。けれど、がん学会では…。

岡田 非常に大きな問題だったけれど、何もわからなかった。

高井 当時、発がん物質によって細胞ががんになって、それを育てるのがプロモーターだという２段階セオリーがあったんですね。それで、フランスの女性研究者が１か月ほど神戸に来て、Ｃキナーゼと関係があるか知りたいと。その頃、僕らはＣキナーゼの活性化を血小板で証明していて、その系にホルボールエステルを入れても基本的な概念に変わりはないだろうから実はこのテ－マはやりたくなかったんです。けれど西塚先生が、そういうな、パリジャンだからと。けっこうご年配の方でしたけれどね（笑）。そうしたら、Ｃキナーゼがホルボールエステルの受容体だと１か月でわかったんです。

岡田 がんの連中もびっくりしたでしょうね。

高井 プロモーターというのは、世界中の立派な先生がやっておられたけれど、どのようにして働いているかまったく分かっていなかった。その答えが神戸からポーンと出てきたので…。

岡田 あの頃、西塚さんと会ったら、えらいうれしそうにその話をしてくれたことがありました。

高井 そうでしょ。役満だといっていたでしょ（笑）。

岡田 そのあたりのことをすませてからは…。

高井 ホルボールエステルの仕事が82年ですから、大きな筋は５年ほどで片がつきました。次に何をしようか。基本的に西塚先生はやっぱり酵素学者なんですね。よくいっておられたのは、一流というのは職人みたいなもので、たとえば酵素学だけでノーベル賞をもらったりすると、それで、なかなか分子生物学とかには進めなかったんです。酵素学だけでオリジナルな仕事をしようというのが彼の信念でしたから、次というのはなかなか難しかった。そうしているうちにＣキナーゼの分子は外国でクローニングされました。

岡田 そうですか。それから高井先生も教授になって独立される。

高井 84年です。独立したときに西塚先生にいわれたのは、自分のフィールドを作ったほうがいいよということでした。いろんなことを教えていただきました。人生観とかですね。人間大成するには苦労しないとダメだと。金もない、何もないところからやっていかないと日本では誰も評価してくれない。そこをキミもくぐらないといけないと。そのときに今でも忘れないのは、そこを偉い人はみんなくぐっていると。ただ、外国に行ってそれをいっても誰も考慮はしてくれないと。

岡田 彼はそんなことをいっていましたか。

高井 僕も弟子が育つときにはいつもいっています。独立したら自分の新しいフィールドを作りなさいと。

 

EYES

細胞内シグナル伝達機構の解明に多大に貢献する