抗体のクラススイッチの原理を解明

岸本 本庶先生との最初の出会いはボルチモアから日本に帰ってこられて、東京大学で抗体のクラススイッチの欠失モデルを提唱された頃ですよね。僕はそこに訪ねて行って、この人やと思って、大阪大学に呼んでくださいと当時医学部長だった山村（雄一）先生に頼んだんですよ。それで、大阪大学に来ていただいた。東大には何年ぐらいおられましたかね。

本庶 ５年ですね。正確に言うと、ボルチモアのカーネギー研究所からＮＩＨ（国立衛生研究所）に移ったので、ワシントンD.Ｃ.から東大へと。

岸本 ちょうど同じ頃に僕もボルチモアにおったんやけど、全然知らなかった。日本に帰ってきたのも1974年と同じ年なんですけどね。それで、大阪大学には５年でしたかね。

本庶 大阪大学もほぼ５年です。

岸本 それから出身の京都大学に戻られた。そういうふうに、東大、阪大、京大と立場は違うにしても３つの大学を知っておられるわけで、どうですか。それぞれの大学を比べてみたら（笑）。

本庶 それはときどき聞かれますけど、東大のときは助手だったでしょ。だから、大学全体を眺めるという余裕はもちろんなかったけれど、東大の先生は、東大は日本一やと思っているなというのはときどき感じましたね。阪大の人はそういうことはあまり気にしない。実質主義でいくと。それから進取の気性に富むというか、新しいものをどんどん取り入れようとする。京大は、よく言えば独創的というか。要するに他と違うということが一番重要やと。奇人変人も出ますけど（笑）、非常に面白い人も出てくる。そんな感じですかね。

岸本 阪大に来られた頃は、毎月のように『Cell』や『Nature』に論文が出ましたよね。研究室では新しい器械がピカピカ光って、僕のところにいた審良（静男）君が先生のところに習いに行ったとき、「川を渡ったら全然違う世界がある。まったくレベルが違う」（笑）と、えらい感心していました。僕ら病院の側におりましたから、医学部との間に堂島川がありましたよね。あの頃はどうでしたか。

本庶 阪大の最初の印象は、基礎の古い建物ね。正直言って、あまりきれいじゃなかったでしょ。

岸本 真っ暗でね。そこに突如として新しい器械がたくさん入って変わるわけ。みんなびっくりしてもうてね。しかも、論文が毎月のように出るでしょ。

本庶 それはすぐというわけにはいかなかったけれど、阪大ではみんなが非常にサポートしてくれているなというのは感じました。論文については、ちょうど東大にいた５年間がインキュベーションタイム（揺籃期）でしてね。

岸本 クラススイッチの欠失モデルというのはものすごくエキサイティングだったですよね。

本庶 78年に論文を出して、それを分子レベルで証明するためにＮＩＨにまた３カ月くらい行ってクローニングの技術を習って、ようやく遺伝子のクローニングにも成功した。ちょうどそのときに阪大に来いという話があった。ですから、阪大に行ってからがちょうどピークになって、先生方に呼んでもらった恩返しができたかなと。

岸本 クラススイッチの研究は日本に帰ってきてからですよね。ＮＩＨでは抗体のＬ鎖の遺伝子の研究をしておられて、それは利根川（進）さんもやっとったし、みんな競争していた。

本庶 ＮＩＨでやっていたことは、もちろん私にとって土台といいますか、あの頃から本格的に分子遺伝学というものにも取り組みました。ただ、当時は抗体の多様性が最大の課題でしたし、先生がおっしゃるようにみんなＬ鎖をやっていた。それを日本に持ち帰っても、とても勝ち目はないなと。何をしたらいいかと考えると、幸いＨ鎖はあの頃まだ誰も手をつけていなかった。難しかったんです。分子の大きさが倍ぐらいありますから。それをやってみようかなと。調べてみたら、Ｈ鎖にはＬ鎖にないクラススイッチという固有の問題がある。それが発端ですね。

岸本 マスメディアは好敵手とか、人を比べてみるのが好きやから、常に利根川、本庶と出てきましたよね。どういう感じでしたか。

本庶 利根川さんはむしろＮＩＨで私の師匠であったフィリップ・レーダーとか、そういう人たちと競争していたので、直接の競争相手という感じではなかったですね。実は利根川さんもちょっとクラススイッチをやられたけれど、彼にとっての主要な関心ではなかったですから。

しつこく、あきらめずに研究を続ける

岸本 クラススイッチの欠失モデルを証明されて、そうすると当然、それはどういうメカニズムでそうなるのかというのが、次の問いかけになりますよね。それをＡＩＤという分子である程度解決されました。だいぶ時間はかかりましたけれど。

本庶 すごくかかりましたね。遺伝子の構造にどういう変化が起こっているかというのは、82年をピークとして、84年ぐらいにはだいたい一段落ついた。その頃、京大から早石（修）先生の後任として帰ってこいという話があった。京大では正直、次は何をすべきかとずいぶん考えた時期もあったんですが、遺伝子の構造がどう変化したか、その最初と最後がわかっても、その間がどうなっているかは全然わかっていない。それをきちっとやらないかんと。遺伝子の変化を起こすものは何なのかと。それで最初にやったのがサイトカイン（液性因子）。岸本先生のご専門ですけど、そのときはむしろ先生と私が激しい競争をしていると言われた（笑）。

岸本 なんでこんなところに入ってくるんやと思いましたけどね。

本庶 私の場合は、クラススイッチを制御するサイトカインに興味があって、そこをやっただけなんですけどね。結局、最後の課題はＤＮＡを切ったり、つないだりする、そこのところのメカニズムで、そのとっかかりが見つかったのが99年です。15年くらいかかったわけで、大変難しかった。世界中の人がやったけれど、なかなかわからなかった。私もしつこく、あきらめずにやった。そして、ＡＩＤにたどり着いた。

岸本 クラススイッチが起こらない高IgM血症の患者さん、あるいは高アフィニティ（親和性）の抗体がつくれない患者さんにＡＩＤ遺伝子の突然変異があるというフランスの報告が先生の研究を後押ししましたよね。ノックアウトマウスで見つかったことが、ちゃんと人の病気にもあったと。先生の論文は2000年でしたかね。

本庶 ちょうど2000年です。実はその報告をしたアラン・フィッシャーとは、99年に日本で開かれた日仏免疫の会でたまたま会いましてね。「人にクラススイッチ欠損の病気がある。自分たちはその原因遺伝子の場所をある程度絞ることができた。何かそれらしい遺伝子がおまえのところで見つかったら共同研究しよう」と言われていたんです。その頃、ＡＩＤ遺伝子のクローニングには成功していたけれど、それが本物かどうかは自信がなかったので、はっきりしたら必ず共同研究しようと約束しました。その後、99年の夏頃から研究がどんどん進みまして、2000年５月に『Cell』に論文を投稿しました。

岸本 クラススイッチの欠失モデルから、それがどうして起こるか、その原因遺伝子の解明ということでライフワークがつながってきたわけですね。しかし、その後、ＡＩＤがクラススイッチや高アフィニティにどう関わるかということで、いろいろありましたね。

本庶 まだ解決していません。

岸本 大部分の人はＡＩＤがＤＮＡのＣをＵに脱アミノ化する、そういう突然変異を引き起こすから、そこが切れるんやと考えていますよね。先生が言われているｍＲＮＡを編集してというよりも。しかし、先生はＲＮＡ説にこだわっておられる。どうですか。

本庶 両方の可能性があるというのは最初の論文に書いています。なぜＲＮＡ説をとったのかというと、ＡＩＤ遺伝子の構造はAPOBEC-1というＲＮＡを編集する酵素と最も似ている。進化的に考えると、その点がやっぱり重要じゃないかというのが出発点です。私どもはそれを検証する実験をだいぶやりました。ＤＮＡ説の人の一番大きな根拠は、試験管の中でＤＮＡとＡＩＤを混ぜるとＤＮＡの脱アミノ化が起こることです。しかし、それが生体内でも起こっているかどうか。ＲＮＡ編集酵素のAPOBEC-1とＤＮＡを試験管の中で混ぜても同じことが起こるんです。新しい論文では、ＡＩＤのミュータントを作りまして、試験管の中でＤＮＡの脱アミノ化活性がほとんどないものでも、細胞の中に持っていくとクラススイッチの活性があることを証明しました。ＲＮＡ編集の直接の証拠はまだ持っていませんけど、たぶん間違いないと思います。こだわるというよりは、実験的にそうとしか考えられない事実が次々に出ている。

岸本 そやけど、先生のところだけですからね（笑）。

本庶 世界中の大部分の人がＤＮＡ説を信じているかどうかわかりませんが、その前提で仕事をしています。しかし、直接的な証拠を示すことができた人はまだいないですね。

岸本 APOBEC-1のファミリーは、ウイルス感染や、がんにおいても重要なんじゃないかと言われだしましたよね。

本庶 ＤＮＡに傷を入れながら体の防御をするわけですから、当然、がんのリスクも増える。がんのリスクよりも感染防御のほうがはるかに重要だったんでしょうね。思いがけない展開ですけど、私自身は非常に楽しんではいます。

EYES

抗体のクラススイッチはどのようにして起こるのか？