液胞の中に構造体が貯まるのが見えた

岸本 酵母というのは真核単細胞で細胞周期の研究でも重要でしたよね。そういうことから先生も酵母の研究に入られたんですか。

大隅 私が酵母をやりだしたのは1974年にロックフェラー大学のエーデルマンのところに留学したときからで、彼が細胞周期にちょっと興味があったことからたまたま始めることになりました。日本に帰ってからも酵母をやっていいよと言われたので、酵母の仕事を本格的に始めたんです。東大理学部の植物学教室でした。

岸本 その頃からオートファジーの研究を？

大隅 当時その教室は細菌の膜輸送をやっていたんですけど、私はちょっと人がやらないことをやりたいという思いがあるので、細胞膜じゃなくて細胞の中の膜、植物では90％くらいを占めるコンパートメントで、酵母は20、30％くらいですけど、液胞の膜がどんな機能を持っているかというのを始めました。液胞にはいろんなものを運んで貯める性質があって、それのメカニズムみたいなものを10年くらいやったんです。88年に独立したときにそういう仕事はみなその教室に置いていって、別のこと、液胞の中に分解酵素があるので液胞の分解機能を調べようと考えました。酵母は昔から分解酵素の活性が強いので生化学には向かないと言われてきました。

岸本 精製しようとすると酵素で壊されるということですか。

大隅 そうなんです。それはみな液胞の酵素なんです。ですから、液胞でいろんなものが分解されるのだろうと漠然と多くの人が思っていたんですけど、液胞の中に何がどのような機構で入っていくかはまったくわかっていなかったので、それをやろうと。はて問題は何から始めるか、私は顕微鏡で眺めるのが好きなので、液胞に入ったものが壊されなかったら見えるんじゃないかとふと思ったんですね。液胞の中の分解酵素がない変異株というのがあったので、それを取り寄せて飢餓状態にしました。というのは、酵母の生活史の中で胞子形成時に最も分解が起こるに違いないと思ったからです。酵母は窒素源がなくなると減数分裂を始めて4つの胞子になる。それが遺伝学の基礎なんです。他に何も栄養源がないときに自分を作り変えるためには自分の中のタンパク質をたくさん分解しないといけないだろうと。そんなわけで、独立して2カ月も経たないうちに、飢餓に晒された細胞の液胞の中に大きな構造体がどんどん貯まっていくのが見えたんです。

岸本 飢餓にしたら液胞の中にタンパク質が入っていくと。

大隅 ええ。もちろんタンパク質が見えるはずはないので、細胞質のタンパク質を取り込んだ構造だというのは、あとから電子顕微鏡でわかったことですけど、とっても面白い現象に違いないと思いました。

岸本 普通の株では見えないものが見えたということですね。

大隅 野生株ではそういう構造も液胞の中に入っていっては壊れていくので誰も見つけられなかった。顕微鏡で見えるのならば、それが作れなくて貯まらない変異株をとれば、その構造の形成過程に関わる遺伝子がわかるだろうというのが次のステップでした。それで幸いなことに、そのオートファゴソームと呼ばれる構造を作るのに18個ぐらいの遺伝子が必要なことが酵母でわかりました。

岸本 オートファゴソームを作るのにそんなに遺伝子がいるんですか。

大隅 いるんですね。私も膜屋ですけど、実は膜屋は膜は膜からしかできてこないと信じているんですね。だけど、オートファジーを見ていると、細胞を飢餓状態にすると、突如として小さな膜構造ができてそれが伸び出して細胞の中に閉じた空間を作る。それはほとんど知られていなかった膜現象で、膜を伸ばして細胞質の一部を取り囲む、液胞なりライソソームと融合する。相当に複雑な過程ですからそのくらいの数の遺伝子は必要だと思います。

岸本 人でも同じようにそんなにあるんですか。

大隅 96年に岡崎の基礎研に呼んでもらってから、私のところにオートファジーをやりたいと言って来た水島昇君が酵母の遺伝子の哺乳類バージョンを取りはじめてくれて、動物細胞にも大事な遺伝子群がそっくりそのままあるとわかりました。

岸本 そうすると、どれかが変異して病気になるとかが起こっても…。

大隅 ところが今のところ、これこそオートファジー病だよというのはないんですね。

岸本 生命に必要やからみんな生まれてこないということなんですか。

大隅 なのかなとも思うし、もう少し進んでくると実はオートファジーが関わっていたということがわかる病気が次々と出てくるのではと。たとえば、先ほど脳では栄養飢餓でオートファジーは起きないと申しましたけど、オートファジーに必須な遺伝子をノックアウトすると脳でユビキチン化したタンパク質が溜まって疾患が起こることがわかっています。だから、細胞の中のクオリティコントロールにオートファジーもユビキチン・プロテアソーム系と同じくらい関わっていると考えられています。

岸本 オートファジーの遺伝子の発現は脳の細胞でも起きているわけですか。

大隅 はい。分裂しない神経細胞ではある Atgタンパク質はむしろ多かったりするので、飢餓誘導ではないオートファジーが重要だと思われます。このへんはまだ全然解けていないんですけど、機能しなくなったタンパク質だとか、おかしな小器官を分解するのに関わっていると思われます。ユビキチンのシステムとどこかでクロストークしているんじゃないかというのもおぼろげながら見えてきているところです。

若い人はサイエンスを楽しんでいるか

岸本 最近の国の研究費配分は「何の役に立ちますか」（笑）が主流ですけど、オートファジーも最初は顕微鏡で酵母を見ていて何をしているのやろうと、そういう基本的なことの積み重ねが病気とかにもつながっていくわけですよね。2700億円を何十億円ずつ分けるとかとも言って、僕は反対していますけど、どう思われますか。

大隅 自分自身の経験から言っても、研究のきっかけはお金があったからできたわけではないんですよ。そういう点で研究費はある程度はやっぱり浅く広く配分してくれればと。私は曲がりなりにも少しずつでもサポートしてもらっていたので、恵まれていたとは思います。

岸本 お金をたくさんもらうと、あれもできる、これもできると、だんだん薄くなっていくんですよ。何をするか、何をしないでおくか、僕は大事なことは、何をしないでおくかだと思うんですけどね。

大隅 私もそう思います。やっぱり工夫してみようというのが大事で。お金があることは強力なんですけど、お金があると若い人もギョッとするようなことを始めてくれないなと思っています。

岸本 ある程度、飢餓状態にしないといかんわけですね、研究費も（笑）。

大隅 たとえば、今は動物細胞でオートファジーをやろうと思ってもそんなにやさしくないんですね。ありとあらゆる手段を使わないとなかなか本質に迫れない。それなら酵母だとお金もかからないしやってみようかという人がもう少し出てきてほしいなと思います。そこから面白い仕事が出てきたら誰かがサポートする。そういう仕組みがあると、もう少しサイエンスが楽しくなるんじゃないかと思います。今、若い人がサイエンスを楽しんでいるかというと、そうでもないんじゃないかと思うんですね。１つには成果を早くあげないと生き残れないという強迫観念があって、大学院時代に『Cell』や『Nature』『Science』に載ったらポンポンといくと思ってしまいがちです。

岸本 載らないかんのやというのがね。1本載らんかったらいかんのですわ。

大隅 そういうのが毒していて、載る可能性の見える領域しかなかなかやれない。海のものとも山のものともわからないものをやらしてあげようという雰囲気がないのはさびしいなと思ってしまいます。

岸本 地道に科学研究費を増やしていくとかいうのもないですからね。

大隅 今は若いときにそういうふうになっていないと抜け出すのは難しいとみんな思うんですよ。私なんかはそういう意味では特異的だと思っていて、なんとかサポートしてくれる人がいたから生き残れたのかなといつも思っています。

岸本 ちゃんと見てくれている人がいたわけですね。

大隅 私が最初に論文で書いたことを海外で面白いと言ってくれた人がいたことも励みになりました。誰かが面白いねと言ってくれることは、若い人がサイエンスを続けるのにものすごく大事な点だと思いますね。

岸本 オートファジーが広く注目されはじめたのはここ5年くらいですかね。

大隅 少しはしゃぎすぎなんじゃないかとも思っています。

岸本 10年前にはアポトーシス、アポトーシスと言っていましたよね。

大隅 そういう感じですね。

岸本 我々の分野で言ったら自然免疫で、審良（静男）君に言うとるんですよ。旬があるでと、旬のうちにえろうなっとけよと（笑）。だけど、先生がそういう流行りを作ってきたということですよね。僕は言うんですよ。流行を作れと。流行を追っていたら、最初に作った人をけっして抜けないと。

大隅 私としては若い人に流行りのことはやるなとずっと言ってきたのに、オートファジーが流行りになってしまってちょっと困っているんですけどね（笑）。

岸本 今日はお忙しいところ、どうもありがとうございました。