臨床に戻ろうと就職も決まっていた

岸本 研究者で、一般の人で名前を知らん人がいないというのは、めったにありませんよね。山中先生ぐらいのもので、しかもノーベル賞の登竜門といわれるラスカー賞もガードナー賞ももらわれた。2年前ぐらいでしたか、奥さんにお会いしたときに言っておられました。何かジェットコースターに乗っているみたいなものですと。そういう感じですか。

山中 家内がジェットコースターと言ったのはその前の人生からそうで、ジェットコースターは上がったり下がったりしますので、上がると必ず下がらないといけない（笑）。いろんな賞をいただいてほんとに光栄ですけど、早い時期にいただくということに対しては、プレッシャーも大きくなっています。

岸本 オリンピックの水泳で14歳で金メダルをとった岩崎恭子さんも、そのあとはものすごいプレッシャーやったと。先生も研究者としては非常に若いときに急速に頂点に昇られましたよね。やっぱりプレッシャーを感じられますか。

山中 そうですね。彼女に比べると僕は今までに何度か上がったり下がったりしていますので余計に怖いというか。

岸本 ところで、先生は、アメリカに留学しておられた。それは最初どこだったんですか。

山中 サンフランシスコのグラッドストーン研究所です。

岸本 なぜそこに行こうと思われましたか。

山中 当時、僕は大阪市大の薬理学の教室でいろんなインヒビター（阻害剤）を使った実験をやっていてそれはそれで面白かったんですけど、やっぱり薬ですから完全に抑えることはできませんし、100％特異的というのもありませんから限界を感じていたんですね。その頃、薬理学でもアメリカから帰ってきた人がノックアウトマウスの実験をやりだして、それは100％特異的にある遺伝子だけを抑えてしまうのが魅力的でぜひそれをやりたいと。日本ではまだなかなかできなかったのでアメリカでやろうと思って、『Cell』とか『Nature』の広告を見て応募して、最初に返事が来たのがグラッドストーンだったんです。

岸本 それはいつ頃ですか。

山中 大学院に行っていたときですから、ちょうど30歳のときで、1992年です。

岸本 最初は神戸大学で整形外科を専攻されていましたよね。

山中 整形外科は、いろんな理由で大阪市大に移って国立大阪病院で臨床研修したんですけど、自分は手術があまり上手じゃないというのを感じまして、基礎研究にすごく興味があったのでそれをやってみようと。そして大阪市大で基礎研究がしっかりしているのは薬理学だといろんな先生に教えられて、薬理学に。

岸本 それでよくおっしゃっていますよね。アメリカから帰ってきてから抑うつ状態になったと。なんていう言葉でしたかな。

山中 ＰＡＤ（ポスト・アメリカ・ディプレッション）です。

岸本 そうそう。金もない、人もいないで、そういう状態になったと。

山中 はい。ノックアウトマウスをアメリカから持って帰ってきてその解析をしていたんですけど、ほんとにネズミの世話ばかり毎日やっているような感じで。大阪市大の薬理に助手で帰ってきて、研究は全然薬理と関係ないことをさせていただいていたんですけど、そのときはもう研究をやめようかなと思っていました。

岸本 それでよく臨床に戻らんと続けられましたね。

山中 実は戻るつもりで某病院にほとんど就職が決まっていたんです。ただそのときに奈良先端大の独立助教授の公募で、ノックアウトマウスのシステムを作ってほしいというのがあって、それが自分にぴったしだなと。ダメだったら気持ちよくあきらめて臨床に戻ろうと思って出したら採用していただいて。それでもうちょっとやってみようかなと。1999年のことでした。

岸本 それからCRESTの研究資金に応募してもらったんですね。

山中 最初、CRESTなんて畏れ多いですから、さきがけに毎年出していましたけど、それは箸にも棒にもかからない感じで。で、岸本先生のときにCRESTにダメもとで出したんですけど、なぜか通していただいて。

岸本 それがうまいこといったおかげで、僕まで有名にしていただいた（笑）。山中先生を選んだということで。

山中 ほんとにありがとうございました。だって、あれ免疫がテーマでしたから。

岸本 免疫と関係ないんやないですかという意見もあったけど、ええもんやったらええんやと言って（笑）。

山中 あれは大きかったですね。それまでは1年単位の科研費しかなかったですから。CRESTは5年という期間でなんか視点が今までと全然違って、5年後に成果を出せばいいんだという気持ちになりましたし、金額もそれまでと全然違いましたから。

安全なiPSを作るにはどうするか

岸本 その頃から脱分化というか、ＥＳ細胞（胚性幹細胞）に発現している遺伝子を片っ端から見て、『Cell』にもいろいろ論文を出しておられましたよね。これは何かするやろうと思って選んだんですけど、なぜそういうことをしようと思われましたか。

山中 奈良先端大で研究室を持ったときに学生さんを引き寄せる魅力的なテーマを作ろうと思いまして、ＥＳの研究は自分でしていましたし、ノックアウトマウスを作るにはやっぱりＥＳの研究はしないといけないので、それだったらＥＳでいこうと。でも普通にいっても面白くないので、分化した細胞からＥＳを作ろうと。普通はＥＳから何かを作るという研究が一般的なんですけど、それだと勝ち目はないので。

岸本 それで、ひょっとしたらうまくいくかなという目算はありましたか。

山中 いや、あんまり（笑）。研究者をいったんやめようと思っていましたから、何も怖くないというか、だからこそできたと思うんですけど、勝算とかは全然なかったですね。ただ、初期化を起こすというのがゴールでしたけど、そこに至る戦略としてまずはＥＳで多能性因子を探して、その中から初期化を起こすものを探すという2段階を考えていまして、その最初の多能性因子を探すというのは何とかなるだろうぐらいは。

岸本 その頃ですかね、ＥＳ細胞とのハイブリドーマ（融合細胞）を作ったら細胞が初期化されるというのは。

山中 クローン羊のドリーが1997年に発表されて、その分化した細胞とＥＳとの融合実験は2000年に報告されました。その前にＥＳによく似たＥＧ細胞（胚性生殖細胞）の融合実験もありました。

岸本 決して不可能じゃないと。

山中 理論的には大丈夫だと。ただ、何個の因子でそれができるかというのはまったく情報がなかったですから。

岸本 それでマウスの細胞で初期化できたのをCRESTでも報告してもらってびっくりしたんですけど、サイエンスとしてはヒトにまでいかなくても根本はそれでいくと。非常にええわと思っていたんですけど、先生はあっと言う間にヒトにまでいきましたよね。マウスとヒトとの違いはないんですか。

山中 いやあるんですけど、マウスのＥＳができてから人のＥＳができるまでに17年かかっているんですね。培養条件とか見た目も全然違うのでそんなにかかったと思うんですけど、iPSに関してはヒトのＥＳの知見をそのまま使わせてもらえたので。

岸本 ヒトでもそんなに長くかからないという自信はありましたか。

山中 外には出さないですけど、マウスを出した段階でヒトでも実験はしていましたから、いけそうだというのはだいたいわかっていました。

岸本 その概念というか、マウスでそういうふうに初期化できるっていうのが画期的なことであってね。世間一般的にはヒトでできましたというのが大きかったとしても、サイエンスのプライオリティとして、ノーベル賞に値するとしたらその概念の発見だと思うんですけど、その因子として４つの遺伝子を見つけられた。それは結局、ＤＮＡに脱メチル化を起こさせる、簡単に言うと分化の過程でくっついたものをはがしてしまうということですか。

山中 最終的にはそうですけど、その４つの遺伝子は全部転写因子でした。直接、脱メチル化に関わる酵素は入っていません。脱メチル化の酵素はいまだによくわかっていなくて、そういうのを入れなくてもできてしまったのが意外でしたけど、細胞にとって大切な転写因子を３つ、４つ入れるとそういうふうになるというのは、できてしまうと確かにそんなものなのかと。

岸本 そうすると、その転写因子は脱メチル化を起こすような遺伝子を連鎖反応的に発現させていくわけですか。

山中 そこはまだブラックボックスなんですけど、細胞が分裂していく中でたまたまメチル化されない細胞も出てくると思うんですね。そういう細胞だけがiPSになるんじゃないか。４つの因子プラス偶然が重なってiPSになるんじゃないかという考え方がけっこう主流になってきています。

岸本 僕が思いますのは、完全に分化したものを何にでもなるような細胞に変えるというのは、がんになる細胞を作っているようなものじゃないかと。レトロウイルスベクターを使って遺伝子を入れるから、がん化するとか、そんなことではなしにね。だから、分化した皮膚の細胞を使ったらがん化しやすい。しかし胎児の細胞を使うとそうでもないと。そうじゃなくて、うまく作れるんやというのはありますか。

山中 びっくりしました。僕は岸本先生が言われることにまったく同感です。

岸本 だから、応用には外でちゃんと分化させたものをセレクトするとか工夫しないと。そうすると、がんにはならないということですかね。

山中 最初の頃は僕らもレトロウイルスで作っていて、そのあとレトロ以外の方法もいろいろ開発していますけど、僕もそれは１つの要素にすぎなくて、いかに完全に初期化させてＥＳ細胞と同じ状態にするかというのが大切だと思っています。そのために今のところベストの方法は胎児の細胞じゃないかと。ヒトの場合だと臍帯血ですね。まだまだデータを出しているところですけど。

岸本 iPSには、がん幹細胞によく出ているような分子が出ているともいいますよね。そういうのを区別することも大事ですよね。

山中 はい、その通りで、iPSには非常に不完全にしかなっていないiPSがたくさんありまして、それは区別できるようになっていますけど、ほんとに安全にするにはどうしたらいいのかというのが、今の僕たちの最大の研究テーマの１つです。ただ、iPSについてよくわかってきて怖いと思っているのは、１つの細胞からできたはずのiPS、だからクローンなのにその中に出来の悪い細胞が少し混じっていることで、それが非常にがんになりやすい。でも、クローンなので普通にやるとその他大勢にまぎれて見つけられない。それがＥＳとの違いでもあって、そのちょっと変なやつをどうやって見つけるか、その方法をいろいろ調べているところです。

EYES

分化した細胞をＥＳ細胞と同じ状態に初期化したiPS細胞の作製に成功