コレステロールを下げるスタチンを最初に発見

岸本 コレステロールを下げる薬というのは、世界中で売上げが3兆円ぐらいといわれていますよね。一番大きなファイザーの薬は1兆円ぐらいと。しかし、最初にその薬の開発を手がけられた遠藤先生の名前を我々が認識するようになったのはここ数年のことで、実際いうと僕も知らなかったんです。コレステロールの代謝が大事やということは知っていました。1985年にノーベル賞をもらったゴールドスタイン、ブラウンの話は、アメリカンサクセスストーリーといわれ、2人は何をやればインパクトがあるか、やっぱりアメリカで一番大きな死因は心臓病、心筋梗塞で、それはなんで起こるんやと考えた。家族性の高コレステロール血症では若くして心筋梗塞になる。だから、コレステロールがどのように代謝されるかを研究すればインパクトがあるはずやと。先生はそうしたコレステロールの研究の流れの中ではどのように関わっておられるんですか。

遠藤 コレステロールの生合成経路が解明されたのは1950年代ですね。そのあと60年代の半ばぐらいにかけて経路の中のHMG-CoA還元酵素がカギになる酵素とわかって、みなさんそれに注目していました。私はその頃にアメリカに留学して、そこではコレステロールの仕事はできませんでしたが、興味はあったものですから、コレステロールに詳しい仲間から、いい薬がないという話などを聞いていました。それで68年に日本に帰って何をやろうかというときに、三共（現・第一三共）に入社してから7、8年していたカビの酵素の研究とコレステロール低下剤をドッキングさせてHMG-CoA還元酵素阻害剤をカビから探してみようかとなったんです。そして73年にコンパクチンを発見したんですけど、会社ですからすぐに発表はできませんでした。同じ年にゴールドスタインとブラウンが家族性高コレステロール血症の患者さんの皮膚の細胞を培養して最初の論文を出しています。

岸本 そのコンパクチンがスタチンと総称されるコレステロール低下剤の最初の発見で、ものすごい貢献をしたわけですよね。僕も毎日、薬を飲んでいてそりゃ何兆円になるやろなあと（笑）。しかし、最初に手をつけたのは三共だったのに、薬はメルクが一番先に出した。その間、ラットでは効かないとか、イヌに腫瘍ができたとかいろいろあったんですね。それは日本の会社の限界ですか。

遠藤 73年に発見して、74年にラットで試験してだめだった。私は承知しなかったので、それから２年間ねばって76年にイヌによく効くとわかりました。その結果を77年にフィラデルフィアの国際会議で発表したんですけど、私の番になったらそれまで満員だったのがみんなゾロゾロと帰っていく（笑）。そういう時代です。HMG-CoA還元酵素阻害剤がコレステロールを下げるということはなかなか認められなかった。ラットで効かなかったものですから、イヌやサルによく効くと言っても誰も信用しない。コンパクチンが薬になるかもしれないと最初に気づいたのはやっぱりゴールドスタインとブラウンで、企業ではメルクでした。

岸本 そのあと２人はノーベル賞をもらった。もし先生がアメリカ人で、アメリカでそういう仕事をしていたら、コレステロールを制御することによって病気を治すということで、３人でノーベル賞になったのと違いますか。

遠藤 そのように言われる方もいらっしゃいますけど、私はそういうふうには理解していないんです。三共がコンパクチンの開発を中止したのが80年。臨床試験のフェーズⅡまでいっていたのを止めて、“Statin would never come back ! ”という噂が世界中に広まりました。やっぱりそんな大事な酵素を阻害するのは危険じゃないかと逆戻りしたんですね。それを盛り返して、メルクが87年に最初のスタチンを発売した。その２年前に２人はノーベル賞をもらっています。その頃にはまだスタチンの評価は定まっていなかったんです。

岸本 彼らはLDL受容体の発見が一番大きな仕事ですか。家族性高コレステロール血症の患者さんにはそこに異常があるという。

遠藤 スタチンの仕事もやっていますけど、それを抜きにしてもノーベル賞をもらっていたんじゃないでしょうか。

岸本 それでメルクがやりだしたら、三共もまたあわててやりだしたわけですか。

遠藤 誰かが先鞭をつけてくれますと、だめだと思っていたものもやりやすくなる。

岸本 薬というのは自転車競技と一緒で、先に行くもののちょっと後から風よけしてついていくのが一番得だともいいますね（笑）。

遠藤 当時はやっぱり規模が違いました。メルクは世界で一番大きかった。日米の製薬会社にはかなり大きな力の差を感じましたですね。トップランナーで走り続けるのは難しかった。

臨床試験は順調だったのに開発中止に

岸本 循環器病センターにおられた山本章先生は、僕の高等学校からの先輩なんですけど、山本先生が最初に高コレステロール血症の患者さんに使われたわけですよね。それはコンパクチンですか。

遠藤 そうです。

岸本 それはいつ頃ですか。

遠藤 76年でしたか、ゴールドスタイン、ブラウンの仕事を日本で初めて私が雑誌に紹介したんですね。それを山本先生がお読みになって、私を訪ねてこられたんです。そのときに高コレステロール血症の重症の患者さんを診ているとおっしゃった。実際に患者さんの治療に使われたのは78年の2月からです。

岸本 そこで効果を発揮したわけですよね。

遠藤 いろいろありましてですね。なにしろ使う量がわからない。後でわかったんですけど、普通の投与量の5～10倍くらい使ってしまい、効くには効きましたけど、筋障害の副作用が出たりして。でも、投与を止めたらすぐ回復しました。そこで、もう1ランク下の重症患者の治療に使われた。78年の夏にかけてかれこれ10名くらいの患者さんに使ったところ非常によく下がる。

岸本 それで三共もやろうということになった。

遠藤 なったんですね。78年11月にフェーズⅠが始まり、79年の夏にフェーズⅡに進んだ。それからすこぶる順調だったんですけど、先ほど話しましたように80年の8月に中止になった。

岸本 イヌに腫瘍ができたとか。

遠藤 私はその1年半ぐらい前に会社を辞めていましたから真相はわかりませんけど、イヌの長期毒性試験でリンパ腫が出たということでした。

岸本 それでも人には効いていたわけですよね。

遠藤 臨床試験ではものすごく調子がよかった。世界中ですごいものができたといわれていました。そこへバタンときた。

岸本 それでもメルクはやったわけですよね。

遠藤 メルクもやはり一度は止めました。76年に三共の特許に興味を示して関係を結んでから、密かにコンパクチンよりメチル基が1個多いだけの、特許では別のものを開発して80年にはフェーズⅠに入っていました。でも、止めてからまた盛り返しまして、大変な人手とお金をかけて徹底的に安全性を調べて、臨床試験を再開したのが84年です。その間、ゴールドスタイン、ブラウンなど社外の応援団が大丈夫だからやるように、と後押ししたようです。

岸本 三共はいつから再開するんですか。今のメバロチンはコンパクチンとは別なんですよね。

遠藤 ええ、酸素が1個付いただけですが。

岸本 なぜコンパクチンにせずにそっちにいったわけですか。

遠藤 1つはコンパクチンよりも1.5倍から2倍くらい活性が強かったことと、もう1つは一度だめだったものをまた盛り返すというのはやっぱり大変なことだったろうと思います。

岸本 今、一番売れているのはファイザーのリピトールですよね。それは、その他のスタチンとは何が違うんですか。

遠藤 構造は一番大事な、人間の体に例えれば、頭と首の部分はみんな同じです。HMG-CoA還元酵素を阻害するという作用機構もまったく同じで、その強さが違う。

岸本 あとは売るのが上手やということですか（笑）。

遠藤 営業の力もあると思います。

岸本 僕が総合科学技術会議の議員をしているときに、いかに基礎的な研究が大きな産業につながるかということで、スタチンの例を出してゴールドスタイン、ブラウンのストーリーを話したんですけど、そのちょっと後かな、山本先生から電話をもらって、遠藤先生が最初のスタチンの発見者なんですよ、と教えてもらいました。それをちゃんと言うようにと（笑）。コンパクチンは、金沢大学の馬淵宏先生も患者さんに使われたわけですよね。

遠藤 三共が開発を中止した1年後、絵に描いたようにコレステロールが下がっているデータを示した馬淵先生の論文が『New England Journal of Medicine』に掲載されたんです。しかも、HDLが善玉コレステロール、LDLが悪玉コレステロールと言われはじめた時期に、HDLのほうは減らない、少し上がるというデータを出された。それはもう世界中の新聞、テレビのニュースになりまして、それがメルクの再挑戦にも力になった。そういう意味では非常に大きな仕事をされました。

EYES

コレステロールの合成を阻害するスタチンの第１号「コンパクチン」を発見