抗体だけでヒトの細胞を殺していた

岸本 僕が阪大の総長をしていた頃、10月の最初の月曜日に事務の人が「今日はノーベル賞の発表の日ですけど、資料を用意しておかないといけませんか」と聞く。「なんでや、そんなもんいらんで」と言うと、「先生と違います。長田先生です」（笑）。それが2000年ぐらい。ところが、2、3年前になると、NHKや朝日新聞が電話をかけてきて、「10月の最初の月曜日はどこにおられますか。審良（静男）先生が受賞されたら、岸本先生のお弟子さんですからぜひお話を聞きたい」と言う。世の中、変わってきたんや。アポトーシスから自然免疫、その次はどうなるかわからないですけれど。アポトーシスについては、大阪バイオサイエンス研究所の5周年記念の講演で、Fas（ファス）の抗体を打ったら肝臓の細胞が全部死んで、マウスが死んだという先生の話を聞いた。この研究に感動し、それでこの人はどうしても阪大に引き抜いてきたいと思いまして、Fasはどこから始まりましたか。先生はもともとインターフェロン、それからG-CSF（顆粒球コロニー刺激因子）というIL6もどきと誰かが言っておりましたが、それをやられて（笑）、アポトーシスになってくるわけですけれど。

長田 もともとはインターフェロン。チューリッヒ大学のワイズマン先生のところでインターフェロンのクローニング（単離）をして、その続きを日本でするとしたらそのシグナル伝達系ということになって、米原（伸）先生とインターフェロンの受容体の共同研究を始めました。そのときにどうするか。受容体に対するモノクローナル（単一）な抗体を作ろうということになった。

岸本 インターフェロンの受容体の抗体を作るために抗体を作ったわけ？

長田 米原先生、ヒトの細胞をマウスに入れて、その細胞の表面抗原に対する抗体を何千も作った。じゃあ、どうやってスクリーニング（選別）するかですけど、受容体の抗体であるならばインターフェロンが作用しなくなるはずだ。本来ならインターフェロンがその細胞に作用して、ウイルスを入れても感染しなくて細胞は死なないはずだけれどと。そうすると、インターフェロンでどれだけ処理しても細胞が死んでしまうものが出てきた。それこそ、まさにインターフェロンの受容体の抗体だと思ったわけです。だけど、コントロール実験でインターフェロンもなし、ウイルスもなしでやるとその抗体だけで殺していた。それが抗Fas抗体で、Fasというのはこの抗体を同定した米原先生が命名された。その頃は抗体がヒトの細胞を殺すと言っても、なかなか誰も信じてくれない。それならば、その抗体が認識している抗原のFasを同定しようと。私が東大の医科研から大阪バイオサイエンス研究所に移った1987年ぐらいから始めて、Fasがとれたのは91年でした。

岸本 Fasの抗体が細胞にくっつくと細胞を殺してしまう。しかも、DNAを断片化して、いわゆるアポトーシスという殺し方をする。Fasが受容体としたら、そのリガンド（結合物質）は何かということになって、それも見つかったわけですね。

長田 Fasがとれた次の年から探したけど、なかなか見つからない。何かわからない。それこそオシッコに何かないかと探したりもしました。ところが92年の12月にフランスのゴルシュタイン博士から、「ある種のキラーTリンパ球はFasを発現している細胞は殺すけど、Fasに変異のあるlprマウスの細胞は殺さない。もしかしたらFasのリガンドを出しているかもしれないけど、興味があるなら送るよ」と連絡が来たんです。すぐさま送ってもらって、リガンドを1年かけてとりました。

岸本 そこから、DNAが断片化されるまでの先生の一連の研究が進んでいくわけで、世界中でもアポトーシスに関する論文が一気に増えてきて盛んになる。アポトーシスの分野に対してノーベル賞が与えられたのは何年でしたか。

長田 2002年です。

岸本 残念ながら、先生はそこにどうしてかはいらなかったわけですけれど、それ以後、だんだんアポトーシスの分野の研究は減っていきましたよね。審良君によく言うんですけれど。自然免疫もノーベル賞が出たら終わりやなと（笑）。

長田 そうですね。それまでは国際会議に行っても、いつも人があふれんばかりだったのが、だんだん少なくなって。だけど、わかっていないことはまだまだいっぱいある。流行を追いかける人たちなんて、そんなの気にすることないじゃないですか。

アポトーシスの研究は病気の治療につながらないか？

岸本 アポトーシスというと、木の葉が離れて落ちるとか、ある時期に胎児の指の間の細胞が死んで手ができる、というようなことを説明すると、子供でも大事なことだとわかる。生命にとっては作ることも大事やけど、消すことも大事やと。そのあたりは何がどうなっているんですか。

長田 全然わかっていない。免疫系では、増えたリンパ球がアポトーシスを起こすときとかに、FasやFasのリガンドがからんで、そこに障害が起きると自己免疫疾患だとかリンパ節が腫れあがったりするけど、根本的なところ、指ができてくるところのアポトーシスがどうなっているかも何もわかっていない。

岸本 ある時期にある細胞が死なないと体づくりはちゃんとできない。このメカニズムは個体ではまったくわかっていないんですか。

長田 患者さんがいますよ。指がちゃんとできなくて止まったような患者さんが。ものすごく不思議ですよ。なんでそこで止まるのか。

岸本 先生は、なんでそういうのをやらないんですか。

長田 簡単じゃない。今のテクニックでできるところから攻めるしかない。今はアポトーシスのシグナル伝達はこうだってところはよくわかってきて、個体の発生でも同じシグナル伝達が動いていることは間違いありませんけど。

岸本 カスパーゼというタンパク質分解酵素が活性化されるところからは一緒…。

長田 一緒なんだけど、最初にどうやってカスパーゼをオンにしているかがわからない。何がトリガー（引き金）になっているのか。ホルモンがからんでいるんじゃないかという話はありますけど。

岸本 その後に先生がやっているのはアポトーシスで死んだ細胞をどのように処理するかとか、そういうことで、僕はそれはそんなに面白くないのと違うかと、よく先生に言うんですけれど。

長田 いや面白いですよ。人が亡くなっても死体が街の中に放り出されていたら、その街は社会にならないですよね。

岸本 なんである時期が来たらアポトーシスで細胞が死ぬかとか、そういうことは面白いですよね。死んだ細胞を処理するのも大事なことやけど、それはもうだいたいわかっている。

長田 全然わかっていない。10年前に我々がやり始めたときにその分野がどれだけ混乱していたか。我々、“eat me”シグナルと言っていますけど。

岸本 死んだ細胞が貪食されるのは、死んだ細胞の上に自分を食べよという信号が出るということですよね。

長田 その信号が何なのか。10年前の論文を見ると10も20もの分子が挙げられていてもう大混乱ですよ。そのときに我々が思ったのは、ちゃんと貪食を解析できていないということで、何がどう起こっているかを１つずつ調べていこうと。

岸本 だけど、たとえばマクロファージが食べてDNAを壊すというシステムはみなあるわけで、そのDNAを壊す酵素の活性を失くしたら、マクロファージが異常になって関節炎を起こしたりするというのは実験的な遊びではないかと思うんです、そんなことはない？

長田 遺伝子のノックアウト（欠損）というのは、ある意味ですべて実験的な遊びですよ。そりゃヒトの病気ではありえない。その酵素をマウスで失くしてしまったら生まれてきませんから。それほど重要な分子なんです。だけど、そういう極端な系を作ることでわかってくることもあるわけで。

岸本 普通、対談では褒める話をするんですけど（笑）。話をFasやFasのリガンドに戻すと、それはがんの治療につながりませんか。キラーTリンパ球ががん細胞を殺すのはFas、Fasのリガンドですか。

長田 使っているものもあります。もともと白血病の細胞にはFasがいっぱい出ていて、Fasのリガンドで殺すことができる。それで白血病の治療に使えないかとスタートした。ところが…。

岸本 なんでうまくいかない？

長田 Fasは、肝臓の細胞とか普通の細胞にも出ているので、白血病の細胞だけを殺そうとすること自体に無理がある。むしろ肝臓の細胞のほうがセンシティブなぐらいで、たいへん危険だということです。

岸本 病気の治療につながるようなことはないわけですか。

長田 アポトーシスに関しては、抗がん剤に抵抗性があるものに対して。

岸本 そのアポトーシスを進めるということ？

長田 それはすごくよくなってきています。アポトーシスを抑制するBcl-2に似た分子が発現してきて、抗がん剤が効かくなくなる。それを調整してあげると…。

岸本 抗がん剤がもっと効くようになる。抗がん剤が効かなくなるのは、アポトーシスを防ぐ仕組み、がん細胞が自分を守る仕組みを強固にするからで。

長田 それは今、すごい勢いで臨床研究が行われています。そういう分子を抑えるのにどういう薬剤が開発できるか。ただ、その薬剤を使っていると、また抵抗性のあるものが出てきて追っかけっこなんですけどね。あともう１つ、病気ではアポトーシスを抑えるほうならいいだろうという研究も。それはまだこれからですけど。

EYES

細胞に備えられた死のシステム、アポトーシスの分子機構の解明に貢献