分子生物学を学びたくてテキサス大学へ

岸本 僕が初めて森先生にお目にかかったのは、大阪科学賞の授賞式でした。その翌年にはガードナー賞を受賞される。僕自身は、ヒートショックプロテインという名前を知っているぐらいで、小胞体ストレス応答ってほとんど知らなかったんですけど、大阪科学賞のときに講演をされ、それがものすごい迫力でね（笑）。

森 そうですか。ありがとうございます。

岸本 アグレッシブな感じを受けました。そのときに印象に残っているのが、最初に京大の工学部に入って、それから薬学部へ。だけど、やっぱり理学部が世間からも注目されるとかで、「私は理学部の教授になりました」と言われていましたね。

森 そう言ったかどうか定かではありませんけど（笑）、もともと理学部に行きたかったんです。それこそ私が中学生の頃にクォークがたくさん見つかって、素粒子物理学がすごく華やかになりました。宇宙とか物質の根源に迫るような気がして、大学受験も京大理学部を目指していたんです。だけど、現役で合格する自信がなくて工学部へ。大学に入ってから、利根川進先生の分子生物学にすごく感銘を受けまして、生物学をやりたいと思うようになりました。

岸本 京大から岐阜薬科大の助手になられて、それからアメリカへ留学される。小胞体ストレス応答の研究は、アメリカに行ってから始まるわけですか。

森 そうです。

岸本 それまではまったく…。

森 タンパク質の高次構造形成っていうのが面白い問題だというのもまったく知らずに、「まあ、とにかくアメリカに行こう」ということでした。

岸本 じゃあ、なんでテキサス大学の小胞体ストレス応答をやっているところを選ばれたんですか。

森 私の先輩がテキサス大学に留学されていて、そこを紹介していただきました。テキサスならたぶん採ってくれるし、分子生物学を学ぶこともできると。とにかく分子生物学を学びたいという気持ちが強くて、テキサスへ。で、やってみたら非常に面白かったんで、そのまま4年半も居着いてしまったという感じです。

岸本 そのラボが小胞体ストレス応答の仕事を……。

森 ちょうど始めたところでした。

岸本 ヒートショックプロテインというのは？

森 歴史的にいうと、熱で誘導されるヒートショックプロテインがまずわかって、その研究から、細胞にはタンパク質の高次構造形成を助ける「シャペロン」というタンパク質が用意されていることがわかりました。

岸本 それはヒートショックプロテインだけではないわけですか。

森 小胞体の中のものは、よく似たファミリーですけど、熱で誘導されるわけではないです。それから、ホルモンとか受容体というタンパク質は細胞の表面に行く前に小胞体で形を整えるというのがわかってきたのも、1980年代の終わり頃でした。

岸本 小胞体で高次構造形成をする。

森 はい。で、私がアメリカに行ったのは1989年ですけど、その前年にテキサス大学の私のボスが、小胞体に形のおかしいタンパク質がたまると、核に情報が伝わってシャペロンが増えてくるのを見つけたところだったんです。

岸本 そういう概念はもう見つかっていたわけですか。

森 そうですね。

岸本 そこで、先生は形のおかしいタンパク質がたまったという情報を感知するセンサーを見つけられたわけですね、酵母を使って。

森 まず酵母のDNAにランダムに傷をつけて、異常なタンパク質がたまってもシャペロンを増やせないミュータント（変異体）を半年ぐらいかけて探して3種類見つけ、もう半年かけてそのミュータントを元に戻すような遺伝子を探すと、1つ見つかりました。それがセンサーでした。

岸本 それはどういう機構で、「変なものがたまっている」というのを見分けるんですか。

森 それはまだよくわかっていません。論文発表から20年以上経ちますけど。

岸本 その論文発表のときに、一緒にガードナー賞をもらわれた人との競争がありましたね。

森 ピーター・ウォルターですね。我々のその前に出した論文に目をつけて、突然入ってきたんです。

岸本 そっちのほうが後から。

森 後からですけど、先に93年6月号の『Cell』に論文を出されました。同じ酵母で、ほとんど同じやり方で。ただ、彼らはクローニング（単離）しただけで、リン酸化酵素や膜貫通型構造の証明もなかったので、異例だったんですけど、その2カ月後に我々の論文も『Cell』に載りました。で、その2つの論文でこの分野が始まったと言われていて、ワイリー賞とガードナー賞は彼と一緒にもらうことになりました。

ヒトでも小胞体ストレス応答は重要な役割を果たしている

岸本 我々の免疫の分野でいうと、抗体をたくさん作るBリンパ球のプラズマ細胞、哺乳類だったら、そういう細胞がいい研究のターゲットになるんですかね。

森 まさしくそうで、酵母で見つけた小胞体ストレス応答が、ヒトとか哺乳類でもちゃんと機能しているのであれば、きっとプラズマ細胞なんかで重要な役割をしているだろうと思っていました。

岸本 たくさん抗体のタンパク質を作るからと。

森 はい。センサーを見つけた後、シャペロンの発現を誘導する転写因子を酵母で明らかにして、その哺乳類バージョンも我々は見つけることができました。2001年に『Cell』に小胞体ストレス応答で活性化する転写因子だと報告したんですけど、それはハーバード大学のグリムヒャ―が見つけていたXBP1というものでした。

岸本 彼女のこと、よく知っていますよ、同じ免疫学で。

森 免疫系だけでそれをノックアウトしたマウスでは、プラズマ細胞に分化できないと彼女が半年前に報告していました。それは、我々からいうと小胞体ストレス応答がプラズマ細胞の分化に効いているということでした。

岸本 その転写因子がないと、プラズマ細胞にはなれないわけですね。哺乳類で実際にそういうふうに働いているのがわかったのは、プラズマ細胞だけですか。

森 酵母ではセンサーも1つ、転写因子も1つなんですけど、哺乳類になるとセンサーが3つになるんです。我々が酵母で見つけたIRE1というのは、酵母からヒトまで共通で、よく似ているものがあります。2つ目がアメリカのグループが見つけたPERKというもので、小胞体の中のタンパク質の状態がよくないときに、タンパク質を作りつづけるとますます状況は悪化するので、一時的に作るのを止めています。PERKをノックアウトすると糖尿病になります。

岸本 というと、インスリンを作る細胞で働いているわけですか。

森 はい、膵臓のβ細胞です。β細胞では、品質が悪くなるとPERKがブレーキをかけてタンパク質の翻訳を止めて調節しています。だけど、そのブレーキがなくなると悪いまま作りつづけるのでアポトーシス（細胞死）を起こしてしまうんです。それでインスリンが作れなくなります。

岸本 もう1つは何ですか。

森 ATF6です。これは我々が見つけたもので、センサー兼転写因子なんですね。ストレスを感知すると、転写因子ドメインが切り離されて核に行くという非常に面白いもので、そのノックアウトマウスを作ろうとやってみたところ、α、βと2つのフォームがあるんですけど、それをダブルノックアウトすると、非常に早く死んでしまいました。

岸本 いろんなところで働くということですね。

森 いろんなところで働きますし、3つのセンサーの中で発生の一番早い段階から重要です。なおかつ面白いのは、酵母ではIRE1の経路がシャペロンを誘導していますが、哺乳類になるとシャペロンを誘導するのはATF6のほうになります。IRE1-XBP1の経路は異常なタンパク質を分解処理するほうに働くようです。ただ、あまりにも早く死ぬので、もうちょっと見やすいメダカで解析して、昨年6年がかりで論文を出しました。背骨ができる前、体を軸として支える脊索が伸びるときにシャペロンが必要なんですね。非常に早い段階で影響が出るという論文を出したところです。

岸本 それはもうヒトにまで共通であるわけですね。

森 そう思っています。

 

EYES

タンパク質の品質を管理する小胞体ストレス応答という新分野を開拓