生殖の過程は環を描くように進む

岸本 始原生殖細胞は、どんな細胞にもなっていくのですから、いわばゲノムがすべて“裸”になっている状態なんですか？

斎藤 そうです。じつはそこがとても大事なところなのです。学生の頃、私は転写因子について研究をしていました。転写因子が発現することで細胞の運命が決まるわけですが、発現するまでのコンテクストが重要になります。たとえば、細胞と転写因子の組み合わせがむちゃくちゃであれば、うまくB細胞ができたり神経細胞ができたりはしませんよね。当時、まだ「エピジェネティクス」という言葉は使われていませんでしたが、生殖細胞の中でゲノム上の修飾ががらりと変わるということが、すこしずつ言われだしていた時代でした。
つまり、生殖細胞には、ゲノムをいったん“裸”にして、それからつくり直すような、ユニークな能力があるのではないかと言われていたのです。

岸本 ということは、始原生殖細胞の段階では、やはりゲノムはすべて“裸”なんですか？

斎藤 最近わかってきたのは、その度合がとても強いということです。始原生殖細胞が形成されるときには、エピゲノムのリプログラミングが起きていることがわかりました。たとえば、卵子や精子に分化するより前の段階では、ゲノムのメチル化がゼロに近くなります。

岸本 そうすると、始原生殖細胞は、ES細胞やiPS細胞と同じようなものなんですか？

斎藤 それがまた、ちがうのです。ES細胞では、受精卵からお父さんとお母さんのゲノムが来るわけですが、それぞれの遺伝子が両親のどちらから受け継いだものであるかを覚えているゲノムインプリンティングのマークは保たれています。始原生殖細胞のほうは、ゲノムインプリンティングさえも一旦消去されます。“裸”の度合いが高いといいますか。ここが、大きな違いですね。

岸本 けれども、ES細胞を元にして、始原生殖細胞をつくったわけでしょ。ES細胞よりも“原始的”な始原生殖細胞を、ES細胞からつくり出すとは、どういうことなんでしょうか？

斎藤 生殖の過程は環を描くようになっているわけです。ES細胞も胚盤胞の一部の細胞から作製されていて、その胚盤胞が発達して、始原生殖細胞になっているわけで。どこが起点かというのは難しいのです。
ES細胞やiPS細胞と始原生殖細胞がどちらが原始的かというのは、なかなか難しい議論だと思いますね。それでも、ES細胞やiPS細胞は、生殖細胞を含めてすべての細胞に分化しますし、再生医学の発展にも寄与しているので素晴らしい細胞だと思います。

ヒトへの応用も視野　科学の利用のされ方を考える

岸本 始原生殖細胞が精巣に行ったら、そののちに精子になり、卵巣に行ったら、卵子になるわけですね。それぞれ、異なる環境下で、どのようなシグナルが働いているんですか？

斎藤 そこは、現在盛んに研究されつつある大事なテーマになってきます。
精子と卵子それぞれがつくられる際、それらに体細胞が寄り添っていることがわかっています。精子については、精原幹細胞とセルトリ細胞という細胞です。卵子については卵細胞とそれを包み込んでいる顆粒膜細胞という細胞です。これらの常に一緒にいる細胞同士が、複雑なシグナルのやりとりをしていることがわかっています。

岸本 すると、そのシグナルを解明して、始原生殖細胞を作用させたら、精子や卵子を人工的につくることができるようになるんでしょうか？

斎藤 理論的にはそうなると思います。しかし、現状ではまだそれには遠く及ばない状態です。どちらかというと卵子のほうが近いとは思いますが。精子のほうは、いわば雄のゲノムを運ぶためのメッセンジャーのように特異的に分化していますが、卵子のほうは始原生殖細胞のまま大きくなっていくといった感が強いからです。

岸本 もう一つ、お聞きしたいのは、精子と卵子のつくられかたの違いです。始原生殖細胞が精巣に入って精子に、卵巣に入って卵子になるということですが、精子のほうは長らくつくり続けられるのに対して、卵子のほうはある程度つくられる数が決まっていると聞きます。

斎藤 その通りです。精子については、始原生殖細胞が成熟して、精原幹細胞になり、この幹細胞になった段階で増えていきます。一方、卵子については始原生殖細胞が直接、卵細胞形成のために減数分裂を始めますので、その後は決して数は増えないのです。
われわれが考えているのは、始原生殖細胞を、ES細胞のように自由に増やすことができれば、“卵子幹細胞”の役割を担わせられるのではないかということです。

岸本 すると、例えば、始原生殖細胞をES細胞などでたくさんつくって、精子にして、また卵子にして、両方を受精させれば個体ができるわけですか？

斎藤 ええ。マウスではもうすぐ実現できると思います。つくった卵子とつくった精子同士での個体づくりは、卵子が脆弱であるといった課題があるためにまだ成功していませんが、つくった卵子と通常の精子の組み合わせ、またつくった精子と通常の卵子の組み合わせではすでに個体づくりをしています。近いうちには、つくった卵子と精子同士でも実現できると考えています。

岸本 マウスで成功すれば、その次の段階ではサルですよね？

斎藤 そうですね。

岸本 サルの次には、いよいよヒトという対象も視野に入ってきますよね。

斎藤 ええ、産婦人科の先生方からの、強い期待を感じています。

岸本 もし、それが実現したら、人工的に精子と卵子をつくって人工授精させて、ヒトをたくさんつくり出すといった可能性も出てくるわけですか？

斎藤 まあ、すぐには実現しないと思います。マウスとヒトでは、やはり細胞の質や、発生の速度などが大きく異なりますので、マウスで培った技術をヒトに応用するのは、とてもチャレンジングな課題の一つになると思います。

岸本 もし仮に、それが実現したとすると、それは良いことなのか、悪いことなのか……。

斎藤 これに限ったことではありませんが、科学というものは使い方次第ではないかと思います。例えば、ノーベル賞を創設したアルフレッド・ノーベルは、液体の爆薬を固形化したダイナマイトを発明したわけですが、ダイナマイトは、戦争兵器としても使われていますし、山を掘削するのにも使われています。
体外で精子と卵子をつくる技術についても、倫理的な課題がある一方で、精子や卵子の形成異常に伴う、不妊の病気をもっておられる方もいます。それに対してモデルとなるような実験系もないのが現状です。ですので、ヒトの生殖細胞の形成機構を再現するということは、私はとても重要ではないかと思っています。

岸本 1930年代に、オルダス・ハクスリーという小説家が『すばらしい新世界』という小説を書きました。人工子宮で胎児を育てる、培養環境を変えることで人としての特性を決めてしまうといった話もされていて、当時も相当話題になったと聞きます。そうしたことが可能な世界が、良い世界かという点は、難しい問題だと思います。

斎藤 難しいですね。そういう方向を目指して研究をしてきたわけではなく、研究に付随してそういう可能性はつきまといますから。研究成果を発表した者として、責任のようなものがあることも感じます。この問題にはこれからも対峙していきたいと思っています。

基礎医学の研究成果も確実に積み重ねていきたい

岸本 研究分野の裾野は広がってきていますか。

斎藤 そうですね、それは感じます。海外に行って発表をしたり、研究所に招かれて研究者たちとお話をしますが、マウスの系では多くのグループが始原生殖細胞を使い始めています。研究のクオリティは別にしても、ヒトを対象とした研究の競争も激しくなっています。

岸本 世界の研究者が追随してくるようになったわけですね。

斎藤 それは感じますね。
今後、基礎医学的な研究についても、詰めていかなければならないことが数多くあります。そこも確実にやっていきたいですね。築いてきたものは明確になってきている気はしますので、一つひとつの目標に向かって、さらに一個ずつまじめに成果を積み上げていきたいと思っています。

岸本 今日はどうもありがとうございました。