Musashiの発見からヒトの神経再生能力の発見へ

岸本 先生には、2002年5月の『LFニュース』第36号で、当時の理事長だった故・岡田善雄先生と対談をしていただいたことがあります。

岡野 そうでした。もう15年以上も前になるのですね。今回、岸本先生にもお声がけいただき光栄です。

岸本 岡野先生は1985年からの約7年間と、1997年からの4年間、大阪大学で研究されていました。僕が阪大の総長をつとめていたときは、先生が阪大からべつのところへ移りそうなご様子で、「また東大に行くとなったらどないしよう」などと思っていましたが、慶應の塚田裕三先生の教室へ移られるとのこと。「そうか、岡野さん、出身校に戻るんやな。名門やしそれはしょうがないな」と見送った覚えがあります（笑）。
岡野先生といえば、Musashiの発見がまっさきに思い浮かびます。どういう経緯で見つけられたんですか。

岡野 私が、はじめに大阪大学にいたとき、御子柴克彦先生のもとでおこなっていた研究が原点にあります。マウスを使って神経系の研究をしていましたが、より強力な遺伝学的手法で新しい歴史を見つけていきたいと考えていました。当時はマウスの遺伝子をノックアウトする方法がまだまだ難しく、新たな遺伝子を見つけていくにはショウジョウバエか線虫しかないと思っていました。脳があるということでショウジョウバエで神経系に重要な役割を果たしている遺伝子をクローニングしようと思い、留学先のジョンズ・ホプキンス大学で、ショウジョウバエの遺伝学的手法を学んで、神経系に異常を示す変異体を取りました。それがRNA結合タンパク質をコードしている遺伝子、musashiの変異体で、遺伝子産物までたどり着いたのが1991年のことでした。

岸本 そうでしたか。「Musashi」という呼び名は、宮本武蔵にちなんだものと聞きますが、どういった意味を込めて……。

岡野 「毛が2本になる」ということから「二刀流」だ、ということで「Musashi」と名付けました。本来、ショウジョウバエの感覚受容器では1つの毛穴から1本の毛が生えますが、musashi遺伝子に変異があると、毛がもう1本生えてくるなどします。神経細胞やグリア細胞に分化していくはずの細胞がそうならず、分化転換して毛になるからです。それで毛が2本で二刀流ということで、「Musashi」だ、と。

岸本 なるほど。そうすると、変異体でない正常のMusashiは、神経に分化していく前駆細胞に発現しているわけですか。

岡野 ええ、そうです。ふだんMusashiは、神経系になる細胞において、tramtrackという神経系細胞の分化を抑制する転写抑制因子のｍRNAと結合し、その翻訳を抑制しています。ですのでMusashiが正常に働けば、その転写抑制因子が発現してこなくなり、その細胞は神経系の細胞になっていきます。ところが変異体では、Musashiが正常に働かないため、転写抑制因子tramtrackが異所性に発現し、本来なら神経系の細胞になっていくはずの細胞の分化が阻害され、毛になってしまいます。
結局これは、musashi遺伝子にコードされたRNA結合タンパク質が、翻訳調節を介することで、非対称性分裂を制御しているということになります。この結果を『ネイチャー』で発表したところ、興味深く思ってもらえて、いろんな教科書に載るようになりました。

岸本 Musashiを発現する幹細胞は、ショウジョウバエだけでなく、他の生物にも存在するんですね。マウスとか、ヒトとかでも……。

岡野 そうなんです。MusashiとそっくりのRNA結合タンパク質が哺乳類にもあって、やはり神経の幹細胞で発現していることがわかりました。まず、マウスの成体脳にMusashiを発現する幹細胞があることを1997年に発表し、ついで1998年にヒトの大人の脳でも同様であることを見出だせました。

岸本 Musashiが神経幹細胞で発現するということは、逆にいうとMusashiの存在が神経幹細胞の存在を示すマーカーにもなりうる、というわけですかね。

岡野 そうです。ですから、これまで再生能力がないと思われていたヒトの脳にもじつは幹細胞があるのだという発見になりました。さらに「ということは、その眠っている幹細胞を神経の再生に利用できるかもしれない」と考えまして。ヒトの大人の脳にもMusashiが発現することを発表してからは、基礎的な研究だけでなく応用面もやっていこうと考えるようになりました。

脊髄損傷の再生医療臨床研究が間近に

岸本 そこから岡野先生は、神経細胞を再生させて脊髄損傷などの患者さんを治療する研究も進めていったわけですね。

岡野 はい。インターロイキン6を発見された岸本先生が、さらに薬の開発につながる研究もされているお姿を見ていて、「自分たちがしてきた基礎研究を人の役に立つようにするのも大事なことだ」と思いました。

岸本 そうでしたか。その後、ES細胞や、新たにつくられたiPS細胞をもとに神経幹細胞をつくり、それを患者さんに入れて、脊髄損傷などの病気を治そうとされてきたわけですね。治療に向けた研究の進み具合はいかがですか。

岡野 じつは、ちょうど今週（2018年11月下旬）、iPS細胞を使った脊髄損傷の患者さんへの初の臨床研究が、慶應義塾内の特定認定再生医療等委員会から承認を受けたところです。2019年には、厚生労働省の厚生科学審議会での承認を経て、患者さんに実際に投与される段階に進んでいくと思います。

岸本 そうですか。どんな臨床研究をされる予定ですか。

岡野 その臨床研究は、損傷して2〜4週間の亜急性期の患者さんを対象とするものです。iPS細胞から誘導した神経幹細胞を、脊髄の損傷した部位に移植します。

岸本 そうしたら、神経がつながっていくわけですか。どのようなメカニズムで……。

岡野 ええ。脊髄損傷ですと、胸の高さあたりの脊髄で、脳からの神経線維が途切れているのですが、そこに神経幹細胞を移植すると、神経細胞になりまして、そこのニューロンネットワークに組み込まれてシナプスがつくられ、上から来たシグナルが移植した細胞を介して、また下のほうへとリレーしていくようになるのです。
あと、もうひとつとして、神経系の細胞のうち、グリア細胞の一種であるオリゴデンドロサイトというミエリンを軸索にまく細胞がありますが、それが死ぬことにより、髄鞘が正常に形成されなくなり、神経線維が無髄化してしまうことがあります。そうすると電気の伝達速度が極めて遅くなり、運動障害をきたしてしまいます。そこで神経幹細胞を移植することで、オリゴデンドロサイトを補い再髄鞘化させるわけです。

岸本 そのメカニズムは、岡野先生が御子柴先生のもとで研究されていたような……。

岡野 はい。学位論文のテーマにしていた内容です。自分がかねてからおこなってきた研究が再生医療にも役立ったということで、自分なりに感動しているところです。

岸本 脊髄を損傷してから長く時間が経過した患者さんへの治療の見通しはいかがですか。

岡野 じつはその研究の成果も、ちょうど今日の未明に発表できたのですが、慢性期の患者さんに対する治療への手がかりもついてきました。こちらの研究はまだ動物実験レベルですが、iPS細胞からつくった神経幹細胞からさまざまな神経分化が誘導されるよう、移植前にNotchシグナルという情報伝達系を阻害する低分子化合物で処理してから移植すると、ホストの脊髄の中で移植細胞の神経細胞の成熟度が増して、慢性期の脊髄損傷でも運動機能の回復が得られました。今後の脊髄損傷治療のプロトコルに入れて、進めていきたいと思っているところです。

岸本 すると、慢性期の脊髄損傷でも回復の可能性が見えてきたわけですね。ただしお話を聞いていると、急性期より慢性期のほうが治療はむずかしそうですが、それはどうして……。

岡野 慢性期ですと、損傷した脊髄のなかに瘢痕組織が多くできてしまい、かさぶたのように固くなって神経の軸索が伸びていくのをじゃまするのです。けれども、移植する神経幹細胞の神経細胞としての成熟度を上げてやると、瘢痕組織を乗り越えて軸索を伸ばしていくことがわかってきました。

岸本 脊髄損傷については、車いすでの生活を余儀なくされている人が、だんだん減っていくわけですかね。

岡野 重症の患者さんに対する治療の難度は高いものがあります。でも、そうした方への治療法も開発していきたいと思っています。最近はリハビリテーション用のロボット技術が発展しているので、それらの方法も組みあわせて、集学的併用療法を開発していけば、これまで治療法がなかった患者さんに対する治療でも見通しがついてきたと思っています。

 

EYES

RNA結合タンパク質Musashiの発見・解明を起点に、
神経系疾患の治療への道が開いた