「大腸の上皮」に着目、腸内細菌と
免疫系を分けるしくみ解明

岸本 竹田先生は腸管免疫の研究を幅広くしていますね。腸管に60兆個もの細菌がいるにもかかわらず、ヒトは病気にならない。むしろ腸内細菌のおかげで健康でいられるともいいます。
第三内科の僕の教室に所属した後、竹田先生は審良静男先生（現・大阪大学免疫学フロンティア研究センター特任教授）の下で研究されました。最初どのようなことから着手したのですか。

竹田 岸本先生に「審良先生のところで勉強してこい」と言っていただいて、細胞工学センターにおられた審良先生の下で研究を始めたわけですが、ちょうど審良先生は岸本先生の発見されたIL-6のシグナルに関する研究をされていた時期でした。私は、そのシグナル候補だったSTAT3遺伝子を欠損させたマウスをつくって、マウスにおいてIL-6のシグナルがどうなるかを調べました。予想通り、STAT3遺伝子の欠損によりIL-6のシグナルはなくなりましたが、さらにいろいろ調べていると興味深いことが見えてきたのです。その中でも予想外だったことに、マウスの自然免疫系の細胞でSTAT3遺伝子を欠損させると、炎症性腸疾患が生じました。
炎症性腸疾患については、それまでの臨床研修で、3人の患者の方を診てきましたが、治療法がなく、絶食点滴を施すことしかできませんでした。そうした苦い経験もあり、炎症性腸疾患に大きな関心をもつようになりました。審良先生の下で自然免疫の研究をしながら、炎症性腸疾患の研究にも着手しはじめたのです。

岸本 審良先生は大阪大学細胞生体工学センターから1996年に兵庫医科大学に移りましたね。竹田先生も迷わず審良先生に付いていったわけですか。

竹田 はい。審良先生の下で研究を進めたいと強く思っていたので、審良先生が兵庫医科大学に移ると聞いたとき、「私も連れていってください」とお願いしました。阪大の大学院生に籍はありましたが、兵庫医科大学で研究させてもらいました。

岸本 長く兵庫医科大学にいたのでしたか。

竹田 3年で審良先生が阪大の微研に戻られたので、私も付いていきました。

岸本 その後、竹田先生は九州大学に移りましたね。

竹田 はい。九州大学から声をかけていただきました。当時、岸本先生は阪大で総長をされており、私はまだ助手の身でありながら総長室に行って、「九州大学からよばれたのですが、行ってもいいですか」と伺うと、岸本先生から「行きなさい！ 行きなさい！」と言われ、喜び勇んで九州大学に向かいました。

岸本 それで竹田先生は、炎症性腸疾患を基点として腸管免疫の研究を進め、いまは腸内細菌のこと、腸管免疫細胞のこと、そして腸内細菌と免疫細胞を分け隔てるしくみのことまでを研究していますね。どのように研究を展開していったのですか。

竹田 研究者として独立してからは炎症性腸疾患についての研究を本格的に始めましたが、どうしてこの疾患が起きるのかはあまりよくわかりませんでした。現在もそうです。けれども、「消化管に存在する免疫細胞が腸内細菌を攻撃することで炎症が起きている」という事実はわかりました。そもそも、免疫の側からすれば異物である細菌を攻撃するのは当然のことです。その一方で、「ではどうして健康なヒトでは、腸管の免疫細胞が異物の腸内細菌を認識せず、攻撃もしないのだろうか」と、疑問を抱くようになりました。
この疑問に対する答えとして言われていたのは、「粘液層の存在によって、異物である腸内細菌が腸管組織と直接に接することが避けられているから」というものでした。けれども、炎症性疾患の原因にこの粘液があるわけではありません。それ以外の原因があるにちがいないと考えました。
そこで着目したのが「大腸の上皮」でした。大腸の上皮だけに発現しているタンパク質があれば、それこそが腸内細菌を抑え込む役割を担っているのだろうと考えたのです。そうしたものを検索してみると、Lypd8というタンパク質の分子を見つけました。詳しく機能を解析すると、Lypd8が腸内細菌の鞭毛にくっつくことで細菌の運動性を止めていることがわかってきたのです。逆に、Lypd8遺伝子をなくすと、腸内細菌が鞭毛を使って運動し、どんどん大腸上皮の内側に侵入してきて、炎症性腸疾患が起きることがわかりました。さらに、大腸性腸疾患の患者の方ではLypd8の分子の発現量が激減していることもわかりました。これらから、「Lypd8が腸内細菌と免疫細胞をきれいに分け隔てることで、炎症を抑制しているのだ」ということがわかってきた次第です。

岸本 そうでしたか。従来、腸内細菌を抑える役割と考えられていた粘液は、ムチンというネバネバしたものだと聞きますが、竹田先生が見つけたLypd8もネバネバしているわけですか。

竹田 Lypd8分子自体には粘性はありません。けれども、ムチンとちょうど同じような具合に、Lypd8は糖鎖の修飾を高度に受けているのです。ですので、現段階ではまだ仮説ですが、腸内細菌と免疫細胞を分け隔てるのに本当に必要なのはLypd8というよりも糖鎖なのではないかと考え始めているところです。この仮説を証明すべく、実験を進めています。

岸本 マウスだけでなく、ヒトでもLypd8と炎症性腸疾患の関係性はわかってきているわけですか。

竹田 ヒトでは、Lypd8の遺伝子の変異は見つかってはいません。それはおそらく、生まれた時点でLypd8がない場合、幼少期にひどい炎症を起こして死亡してしまうからではないかと考えています。

岸本 けれども、成人でも炎症性腸疾患の患者はおられますよね。遺伝子変異はないけれど、Lypd8が減ってきているということですか。

竹田 すくなくとも、Lypd8が減っていくことによって症状が悪化するということはわかっています。

岸本 治療法は見つかりそうでしょうか。

竹田 製薬会社の方と議論を重ねているところです。これまでの研究でわかっているのは、「腸内細菌と免疫系をきれいに分け隔てることができさえすれば、炎症性腸疾患を免れられる」ということです。ですので、先ほど仮説として申し上げた糖鎖を用いて運動性の高い腸内細菌を抑え込むことで、その分け隔てができないだろうかと考え、企業とともに創薬に向けた話し合いをしているところです。

岸本 腸管免疫の研究については、竹田先生の研究のほか、竹田先生の下で研究していた慶應義塾大学の本田賢也先生（医学部微生物学・免疫学教室教授）も、T細胞が分化したTH17細胞による自己免疫性反応の増加が自己免疫性疾患を起こすといったことを研究しておられますね。それに理化学研究所の大野博司先生（生命医科学研究センター粘膜システム研究チーム・チームリーダー）も、腸内細菌と中枢神経系の炎症の関係などを研究しておられます。日本の腸管免疫研究のレベルはどのくらいの位置にあるのでしょうか。

竹田 腸内細菌や腸管免疫の研究では、日本全体としては世界をリードしていると思っています。日本としてさらに研究を発展させようということで、みんなで一緒になって研究を進めたりもしています。もちろん、世界的に関心をもたれている分野ですので、競争が極めて激しいことも身をもって実感しています。

岸本 竹田先生のLypd8についての研究も世界的に注目されていることを感じますか。

竹田 反響の大きさは感じています。2016年にこの研究成果を論文で発表してから、国際学会に招待されるようなことも増えてきました。

臨床経験と海外経験
それぞれの意義を論じ合う

岸本 熊ノ郷先生と竹田先生の研究の歩みを僕のものと比べてみると、共通するところもあれば、そうでないところもあります。共通するところとして感じるのは、臨床での経験を踏まえて、研究に取り組んでいるというところです。

熊ノ郷 臨床で患者さんの病気と向き合っていると、岸本先生がいつも問いかけてきた「なぜ」が無限といっていいくらいに満ち溢れていることを実感します。それに、まだなにも解決されていないという実感もあります。これらのことは、研究を継続していくための原動力にはなっていると思います。

竹田 私は岸本先生のおられた第三内科で臨床での研修を2年間しただけにすぎませんが、その2年間だけでも治すことのできない病気にいくつも出合いました。それ以来、「病気をなんとかしたい」という気持ちをもち続けています。病気を治すための根本的な原因を明らかにしようというモチベーションが常にあります。

岸本 他方で、僕と異なっている点は、僕は6年ほど外国で暮らして研究をしたことがあるけれど、お二人は基本的には国内で研究をしてきたというところです。外国に行って研究しようと思わなかったのか。行っておいたらよかったと思っているか、それとも別に構わないと思っているか。この記事の読者にも、留学について迷ったり考えたりしている人はいると思うのであえて聞きますが、どうでしょう。

熊ノ郷 大学院で研究を本格的に始める以前は、「大学院で学位論文をまとめて、それをもとに留学をするのかな」と自分ではイメージはしていました。けれども、大学院の時代にあまり大きな成果を出すことができなかったのと、先ほど申したとおり微生物病研究所に戻ってきたこともあり、留学の機会を逃したという実感は正直あります。セマフォリンのファミリーを次々と見つけだすことができ、自分に付いてきてくれる人も多くなってきたこともあり、留学には至りませんでした。
そんな私でも国際学会に出たり、岸本先生や竹田先生が率いてこられた免疫フロンティア研究センターに籍を置かせてもらったりして、海外研究者とやりとりする機会を多くもてているとは思います。ただし、海外の研究者たちと文化に根ざした会話までできているかといえば、そこまで至っていないのは残念なところとは思いますね。

竹田 私は親の留学先だった米国で生まれましたが、半年で帰国となったので、なにも記憶にありません。ただ、留学への強烈な憧れはありました。実際、兵庫医科大学で博士号の学位を取得したころ、留学しようと何件かコンタクトもしていました。そうしたとき、微生物病研究所にお戻りになることになった審良先生から、研究を手伝ってほしいと言われたのです。

岸本 審良先生は、普段そういうことをあまり言わない方ですね。

竹田 その通りです。そんな審良先生に手伝ってほしいと言われたので、なんの後悔もなく審良先生と自然免疫の研究をしていこうと決めました。後悔はまったくありませんでした。
その後、自然免疫の研究が開花し、審良先生が海外の学会や講演会に多く招待され、私もそうした機会でさまざまな国に行かせてもらいました。留学はしなかったので、そうした機会に交流しようと意識的に海外の研究者に話しかけたりはしました。

免疫学の継承・発展に向けて
牽引者としての決意

岸本 熊ノ郷先生は2021年より大阪大学の大学院医学系研究科長・医学部長をつとめておられます。また、竹田先生は2019年より大阪大学免疫学フロンティア研究センター（IFReC）の拠点長に就任され、僕はセンターの特任教授なのでいまや竹田先生の部下です（笑）。
それぞれリーダーとして、率いている組織をどう発展させていきたいと考えているか聞きたいと思います。

熊ノ郷 割と短期的なことでは、「一緒に仕事をしたい」と憧れるような素晴らしい研究者を大阪大学の仲間として迎えつづけたいというのがあります。

岸本 僕は感心していますよ。熊ノ郷先生は実際、優秀な人を次々と医学部の教授に呼んでおられる……。

熊ノ郷 岸本先生がおられた細胞工学センターは一つの理想的なモデルとなっています。岸本先生の研究室があって、そこに菊谷先生や審良先生、ほかに田賀哲也先生（現・東京医科歯科大学難治疾患研究所教授）や長澤丘司先生（現・大阪大学大学院生命機能研究科教授）もおられて、その隣には、谷口維紹先生（現・東京大学先端科学技術研究センターフェロー）の研究室があって、よいサイエンスとはどういうことかを叩き込まれるような場になっていた印象があります。いわば、ウィーンからよい音楽や音楽家が生まれつづけるのと同様のことが言えるのではないかと。

岸本 組織のリーダーには、自分よりも偉業のある人を迎えず「お山の大将」になっちゃう人も結構いて、日本の悪いところだと思います。熊ノ郷先生はそうならず、常に優秀な人を迎え入れようとしているように見えます。実際どうされているんですか。

熊ノ郷 広く研究分野を把握しているわけではないので、できるだけ論文を読むなどして、どんな方がどんな研究をしているかの情報収集はしています。それに、医学系研究科・医学部として、各専門分野の選考委員が外部の研究者の業績などをリストアップしてもいるので、そうしたことを踏まえてプレゼンテーションを見るようにはしています。

竹田 横から見ていて思うのは、熊ノ郷先生には人を見抜くセンスがあるということです。周囲の人があまり評価していないような人でも、熊ノ郷先生がその人の講演を聴いたりして「あの方は素晴らしい」と目をつけた方はやっぱり素晴らしい研究をしますし、逆もまた真なりです。

岸本 呼吸器・免疫アレルギー内科学教室からは、人が育ってきていますか。

熊ノ郷 日本リウマチ学会や日本呼吸器学会などで、新進気鋭の若手研究者としていつも名が挙がるような人物が育ってきていますし、基礎研究の道を志して大阪公立大学で早くも准教授として活躍している人物もいたりします。確実に人は育ちつつあると感じています。

岸本 長期的なことについても、発展させたいことはありますか。

熊ノ郷 長期的には、特定の分野の研究に憧れをもっているような学生のみなさんが自由に選んで出入りできるようなキャリアコースを構築できないかと考えています。現状だと、医学部卒業後、大学院で2年間は初期研修を受け、さらにもう3年間の専門研修が国の制度として義務づけられています。これだとどうしても職業専門学校的になってしまいがちです。そこで、学部生の時期に自分で基礎医学の研究室を選び自主的に研究をおこなう「基礎医学講座配属」や、初期臨床研修と大学院博士課程を同時進行する「MD研究者育成研修コース」といった制度をより充実させ、学生が自分の興味あることに打ち込める環境をさらに整えていければと思っています。

岸本 竹田先生は、免疫学フロンティア研究センター拠点長として4年目を迎えますね。免疫学でもとくに「ヒト」の付いた「ヒト免疫学」に重視していると発信していますが、どんな意味を込めているのでしょう。

竹田 これまで生命科学では、どの分野でもマウスなどの動物を用いて哺乳類の生体メカニズムを解明するという基本的な考え方がありました。けれども、とくに免疫学の場合、マウスの免疫機構とヒトの免疫機構には異なる点が多くあって、いくらマウスのモデルで免疫疾患の病態を明らかにしても、ヒトでは病態がちがってくるということが頻繁に起きています。私が研究している炎症性腸疾患でもそれがいえます。けれども、実際ヒトの免疫システムを解明するような研究を進めないことには、人びとの病気を治療し、社会に貢献する免疫学にはなりえません。そうした意味で、「ヒト」の免疫システムを理解していくことが必要であるという思いから、「ヒト免疫学」と表現しています。
「ヒト免疫学」を強調できるのは、さきほどお話のあった熊ノ郷先生たち医学系研究科・医学部がおこなっている病院で診療を受ける患者の方々の血清などのサンプルの提供があるからです。基礎研究の発展のためにと貴重なサンプルを使わせていただける環境があり、「ヒト免疫学」を実行できていると実感しています。

岸本 免疫学フロンティア研究センターは当初、国の総合科学技術会議で「世界トップクラスの研究拠点を国内に5つ程度つくる」といった目標が掲げられて企画された「世界トップレベル研究拠点プログラム」（WPI）の予算で創設されました。けれども予算期限は原則10年で、すでに国からの資金は出ていません。そうした中でどう発展させていきますか。

竹田 厳しい課題だと思っています。山村雄一先生、岸本先生、審良先生と継承されて花開いている「阪大の免疫学」をしぼませるわけにはいきません。その中心を担うのが免疫学フロンティア研究センターであり、免疫学を後世に向けて発展させていかなければならないと強く思っています。実際、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）関連でも、免疫システムの重要性がクローズアップされ、感染症克服のための免疫学の必要性が改めて高まりました。免疫学の重要性は、大学としても認識してくれていると感じています。免疫フロンティア研究センターを「存続させる」のでなく「発展させる」という気概で運営に取り組んでいかなければなりません。
残念ながら、免疫フロンティア研究センターにはまだ定年まで役職を保証できるポストがありません。その点、阪大の医学研究科・医学部と連携して、研究科・学部に所属した研究者がセンターでの研究を一緒になってやっていただくといった方法もよいのかもしれないと思っているところです。

岸本 わかりました。最後に、「研究の進め方」ということで熊ノ郷先生と竹田先生が大切にしていることをお聞きします。

熊ノ郷 私は「師を目指すなかれ。師の目指しているものを目指せ」という先人の言葉を大切にしているつもりです。岸本先生は「こういったことをやらなあかん」「これがええ仕事や」と、目指しているものを言っておられました。菊谷先生も、審良先生も、それにいま隣にいる竹田先生も、「岸本先生のミニチュア」でなく、それぞれに独自の「研究の城」を築いてこられました。「師を目指すこと」と、「師の目指しているものを目指すこと」はちがうということを自分は学んできたので、それを大切にしています。

竹田 「真髄をついた研究こそが重要だ」と岸本先生が言っておられたことがありました。樹木でたとえると、枝葉に目をつけたような研究が多くなりがちななか、根幹になるような研究をしなければ分野の発展性はないということと捉えています。幹になるような研究を志すということだけは、常に考えています。

岸本 今日はさまざまなお話をお二人からお聞きすることができました。ありがとうございました。

（2022年6月発行のLF News No.96に掲載）