「C. elegansで研究」を留学先で決意

審良 今日は森郁恵先生におこしいただきました。先生がどのような研究をされてきたかお聞きできるのが楽しみです。

森 ありがとうございます。

審良 森先生はお茶の水女子大学の理学部生物学科に入学されましたね。当時から理系に興味があったのですか。

森 そうですね。たぶん理系に進むのだろうなと思っていました。数学も好きでしたが、やはり生きものが大好きで、生物学を志すことにだんだんなっていきました。

審良 森先生といえば線虫C. elegans研究ですが、はじめはショウジョウバエの集団遺伝学をテーマにしていたのですね。

森 ええ。動物の行動っておもしろいと思っていて、それを研究するには遺伝学を学ばなければならないと考えたのです。上野動物園のサル山で雄ザルの子守りを見たりしながら、「血のつながりを見ないといけない。ということは遺伝学をやらないと」と。それで進路先を探したところ、当時の遺伝学といえばもっぱら集団遺伝学だったのです。それで、お茶の水女子大学に進み、石和貞男先生の研究室に入りました。

審良 そこで修士課程を修了し、1983年に博士課程として米国セントルイス・ワシントン大学に留学されたのですね。

森 日本の集団遺伝学のお歴々の先生たちが、米国で博士号をとっていて、なんとなく流れができていたのです。それに、お茶の水女子大学には当時、博士課程がありませんでした。集団遺伝学で高名な先生がおられたので、セントルイス・ワシントン大学を志望したのです。

審良 そうでしたか。それで、ショウジョウバエで研究していたのに、線虫に興味をもたれたのはどうしてなのでしょう。

森 博士号を取得するための配属先となる研究室を決める前に、三つの研究室をローテーションすることになっていたのです。一つめの研究室はショウジョウバエで進化遺伝学を研究しているところ。三つめは、私のなかで本命だった集団遺伝学の研究室で、ショウジョウバエを対象に転移性遺伝要素トランスポゾンの進化的役割を研究するはずでした。そして、二つめの研究室として、「ショウジョウバエ以外のモデル動物を扱ってみたい」と考えていたところ、メンターの先生から「C. elegansっていうモデル動物を研究している若い教授がきたので、そこはどうかね」と言われまして。

審良 線虫での研究はまだ黎明期でしたか。

森 はい。でも私は留学前、トランスポゾンについて調べていたなか、『セル』にC. elegansのトランスポゾンが発見されたという論文を目にしていて、留学先の研究室ローテーションで「やってみようかな」となったのです。若い教授がきたというのは、ロバート・ウォーターストンのことです。ローテーションの二つめとして彼の研究室に入りました。

審良 C. elegans研究の創始者がシドニー・ブレナーですね。

森 そうです。ウォーターストンはブレナーの弟子にあたる、ポスドク1世代目です。ほかに、ロバート・ホロビッツとか、ジョン・サルストンたちがいます。分子生物学で大家だったブレナーがC. elegansで研究を始めるとなり、弟子志望の人が殺到したそうです。生きものの発生・形成や神経の動作を研究するためのモデル動物としてブレナーがC. elegansを選んだということで、若い研究者たちが彼を慕って所属先だった英国のMRC分子生物学研究所に行ったということです。正直、はじめのうちはウォーターストンは怖かったですよ。

審良 怖いっていうのは、どういう……。

森 私が「事前に読んでおくべき論文があれば、教えてください」と言うと、「キミは論文を読むよりまえに、英語を勉強したまえ」ってジロリと（笑）。当時まだ、東洋人の留学生を受けいれる経験がほぼなかったのもあったのだと思います。私の研究に「結果、出てないよね」と言われ、「1か月、待ってください」と言ったら、「1か月しか待たないよ」と返されたり。

審良 なかなか、厳しいですね。

森 私とのやりとりははじめそうでしたが、線虫を扱う研究者たちは気さくで仲がよくて、ホロビッツもサルストンも、それにマーティン・チャルフィーも他大学の人たちなのにウォーターストン研究室に普通に出入りしたり、電話をとりあったりしていました。「ああ、あの言っていた研究、『セル』に出たんだ」といった会話が聞こえてきたりして、みんなで研究コミュニティを広めていこうという雰囲気が好きでした。モデル動物として未来があるとも感じました。そんなわけで、本命だった三つめの研究室には「行かなくていいな」となり、大学に相談すると、「行かなきゃだめだ」と言われ、「そんな時間ありません」と返して断りました。はじめは怖いだけだったウォーターストンも「イクエはここで研究すべきだ」と歓迎してくれました。

審良 それで、線虫での研究をされることになったのですね。森先生はそこではどんなことをされたのですか。

森 トランスポゾンが転位する遺伝子株とそうでない遺伝子株の差異を調べるような研究でした。トランスポゾンが転位する株は重要になっていくだろうという見立てがありました。トランスポゾンタギングといって、個体にトランスポゾンを挿入して突然変異を起こし、それによって遺伝子のはたらきを調べるといった使い方が出てきたからです。結局、留学先で博士論文と筆頭著者論文を3本、書いて日本に戻ってきました。

温度走性の神経回路を解明

審良 帰国されて森先生は九州大学にいらっしゃったのですよね。お茶の水女子大学との関係はどういったものでしたか。

森 なんの関係もありません。

審良 大学から公募があった……。

森 そうです。九州大学の大島靖美先生が、線虫C. elegansで研究室を立ちあげようとしているという情報はお世話になった先生方から入っていました。助手の公募が出たので応募したら、大島先生に採ってもらえました。

審良 そこでは線虫でどのような研究を……。

森 神経科学です。

審良 そのころ、ショウジョウバエなどのモデル動物で神経科学といったら、突然変異を誘発させて表現型を探索するようなことがされていたと思います。

森 そうです。線虫でも基本的におなじです。エチルメタンスルホン酸（EMS）とかで突然変異を起こすといったものです。大島先生が「神経科学をやる」と方針を定めておられたので、「わかりました」と。考えてみたら、大学に入るころ「動物の行動に興味があるからには遺伝学をやらないと」と思っていたわけで、九州大学でC. elegansの行動を神経科学的に遺伝子を調べて研究することになったのですから、私のなかでジグソーパズルのピースがぜんぶ揃った感じがしました。漠然とやりたかったことをやれるようになるのだという思いがありました。

審良 いよいよ、C. elegansの温度走性の研究を始められたわけですね。温度走性とはどういったものでしょう。

森 C. elegansの場合でいいますと、たとえば17℃の温度で餌をあたえられて飼育された線虫はその後、温度勾配がある環境のなかでは17℃のところに向かっていきます。23℃で餌をあたえられた線虫は23℃のところに向かっていく。簡単にいうと、餌のあった温度が好きになるんですね。このように餌をあたえられたときの飼育温度へ向かおうとする性質を温度走性といいます。

審良 C. elegansにもいろいろな行動があるでしょうが、なぜ温度走性をテーマに……。

森 大島研究室で、化学走性と温度走性を主な研究テーマにしようとしていまして。研究室のメンバーで、だれがなにをやるといった話のなか「温度走性おもしろそうだから、私はこっちを担当します」みたいな感じで決まっていきました。

審良 それでテーマが温度走性と決まって、どのような研究をされたのですか。

森 九州大学では大島先生とともに1995年、C. elegansにおける温度走性の神経回路モデルを立てられたのが大きな仕事となりました。神経細胞をレーザー照射で個々に死滅させることで、温度走性に重要な神経細胞を同定していきました。AFDという感覚神経細胞を死滅させると、温度走性で移動するはずのC. elegansに移動のしかたの異常が出ました。こうしてAFDが主要な温度感覚神経細胞であることを示唆することができました。これらの情報が下流のAIYやAIZといった介在神経細胞に伝達され、AIYが好熱性運動を、AIZが好冷性運動を担っているという示唆も得られました。

審良 期間どのくらいでやられたのですか。

森 AFDを同定するまで1年ほど、全体像を示すまで3年半ぐらいですね。『ネイチャー』に論文を出せたのですが、表が一つしかないんですよ。

審良 表が一つで『ネイチャー』に通ったのですか！ 内容が素晴らしかったという証ですね。反響もあったのでは……。

森 レーザー照射で細胞を死滅させると表現型が異常になるというのが一つの成果であり、おなじくレーザーを使って化学走性の研究をしていたコリ・バーグマンと学会で意気投合し、友人になるなど、いい雰囲気で研究の話をできるようになりました。この研究成果をもとに1998年に名古屋大学に独立助教授として移りました。

審良 名古屋大学に行かれてからはどのような研究を進められましたか。

森 まず、AFDとともにもう一つ、AWCという、においを受容するとして知られていた感覚神経細胞が温度を感じるられることを明らかにしました。このAWCからの温度の情報はAIYに行きうることがシナプスの結合でわかっていました。先ほど話したとおり、AFDからの情報もAIYに行くことがわかっています。これらから、AFDがグルタミン酸を放出して、AIYの活動を低下させて、C. elegansを低い温度へ促す一方、AWCがおなじくグルタミン酸を放出して、AIYの活動を上昇させ、C. elegansを高い温度へ促しており、こうしたシグナルの「せめぎあい」が温度に対する応答としての行動を決定することがわかりました。

審良 感覚神経細胞と感覚介在細胞の関係がわかってきたのですね。

森 ええ。一方で、私自身としても驚くべき結果だったのは、2016年に、AFD細胞は単一で温度を記憶していることを解明できたことです。大学院生だった小林曉吾さんが、AFD細胞がほかの神経細胞とシナプス結合をつくれないような状態にしたうえで、AFD細胞が温度を記憶しているかカルシウムイメージングで検証してみると、単一の細胞として温度を記憶していることがわかりました。さかのぼること2004年に、AFD細胞が温度上昇に反応して、細胞のカルシウム濃度を高めるということを研究室にいた木村幸太郎さんが見出していたのです。名古屋大学でカルシウムイメージングのシステムを構築したり、米国におられた宮脇敦史先生をお訪ねして、カルシウム指示タンパク質「カメレオン」をご提供いただいたりして間もない頃のことです。それはそれで論文にしたのですが、木村くんと「結局、AFDって温度を記憶しているんですかね」「まさかね」などと話していました。10年以上の歳月を経て、その通りだったとなったわけです。

審良 長らくの疑問を解明できたわけですね。感覚神経細胞からの情報を受ける下流の細胞のほうも研究をされたのですか。

森 はい。AIYやAIZやRIAなどの介在神経細胞の学習にインスリンが関与していることが、大学院生の児玉英志さんの研究でわかりました。AFDなどの感覚神経細胞による温度の記憶と、空腹や満腹といった記憶を介在神経細胞が統合させていて、そこにインスリンが関与しているのです。

神経細胞と非神経細胞の相互作用を研究

審良 森先生は2017年に、名古屋大学ニューロサイエンス研究センターの初代センター長に就任なさいましたね。どういうコンセプトで発足させたのでしょうか。

森 ショウジョウバエで脳の情報処理の研究をしている上川内あづささんが36歳で教授になったり、ゼブラフィッシュでグリア細胞などの研究をしていた坂内博子さんが大学にこられたりしていました。私も線虫で研究していますし、「小さなモデル動物を使って脳研究できる研究所があっていいのでは」と思って、大学に申請したところ認められたのです。企業に寄付講座をつくっていただいたり、医学部と連携したりして、研究の視野が広まったと思います。マウス以外の小型モデル動物を集めた脳科学研究所は世界的にないと思います。

審良 その後、2024年より、森先生は中国・北京脳科学研究所に招聘されたのですね。どのような研究をされているのですか。

森 エストロゲンの情報伝達を介した神経ペプチドの情報処理について研究しています。ヒトの女性ホルモンとして知られるエストロゲンが線虫の筋肉細胞から出ていて、温度走性の神経回路に関与していることがわかっていました。ヒトでは、更年期の女性においてエストロゲンの分泌が減ると、視床下部における神経細胞と神経ペプチドの作用を介して、「ほてり」や「のぼせ」などを呈するホットフラッシュが起きやすくなります。線虫をヒトの更年期とおなじような状態にさせたら、ヒトがのぼせて暑いと感じているときのような異常行動をとるのではないかと名古屋大学時代に考えたのです。我々の研究室では、エストロゲンの受容体がC. elegansではAFD細胞にあることがわかっていたり、ヒトのホットフラッシュをもたらす神経ペプチドのニューロキニンBがC. elegansのAIY細胞で発現することが、別グループの研究者によって報告されたりしていました。神経ペプチドの発現を、非神経細胞から放出されるエストロゲンがもたらしているわけで、神経回路だけを見ても脳のことはわからないと考えるようになりました。線虫はすごい数の神経ペプチドをつくりだすことができ、それら神経ペプチドはなにか重要な役割をもっているのだろうと思います。そもそもなぜ線虫はエストロゲンをもっているのかも含め、北京では神経ペプチドの情報処理の研究に取り組んでいきます。

EYES

線虫C. elegansの温度走性を神経回路モデルで提示