海外の開発者たちがノーベル化学賞を受賞

岸本 クライオ電子顕微鏡をめぐっては、2017年にノーベル賞化学賞の対象にもなりましね。海外の3人に賞が贈られました。

藤吉 そうです。2013年ごろ、結晶をつくらないでも構造解析ができる「単粒子解析」という技術の飛躍があり、それが2017年のノーベル賞に結びついたと考えています。受賞者のヨアヒム・フランクが、結晶をつくらず単粒子で立体構造を解析する「スパイダー」というプログラムを作っていました。おなじく受賞者のジャック・デュボシェは、先ほども話しましたように急速な冷凍による氷包理法を開発しました。もう一人のリチャード・ヘンダーソンはクライオ電子顕微鏡のパイオニアの1人です。このタイミングでの受賞はちょっと早いかなと思ったのですが、医学や薬学への貢献も期待されての授賞なのだと思います。

岸本 もはや結晶をつくらなくても、クライオ電子顕微鏡で構造解析ができるようになっているわけですか。

藤吉 そうです。結晶を作らなくても高い分解能の立体構造が解析できるようになったので、一気にクライオ電子顕微鏡を使った研究は広まりました。

岸本 たしかに、2013年ごろから関連する論文数が増えているようですね。結晶をつくらないでも解析できるようになったのは、どうしてなんですか。

藤吉 極論をしますと、カメラの性能が上がったということです。蛍光剤を使わずシリコン基板上の電子線量が計測できるようになり、解像度などの性能が大きく向上しました。速い画像記録ができるので、像のぶれを補正できるようになったのも大きいですね。加えて、電子線による損傷が少ないデータを任意に選択し、損傷を受けた後半のデータは捨てることも自在にできて、損傷の少ないデータだけで立体像を解析できるようになったのも重要な理由です。

岸本 カメラの性能を高めたのも、ノーベル賞を受賞した3人だったんですか。

藤吉 ガタンという企業と協力してデビッド・エーガードが大きな貢献をしました。受賞した3人の「次」はいろいろおられますが、彼も含まれるかもしれません……。

岸本 藤吉先生も早くからクライオ電子顕微鏡を扱っておられたんだから、受賞されてもよかったのに……。

藤吉 いえ、これは謙遜ではなく、受賞した3人に贈られたのがまったく正当だったと思っています。私は、単粒子解析でなく、結晶をつくるやり方で解析してきましたし、貢献の大きい研究者は他にもおられます。結晶では技術的にはむずかしくて、さほど普及しませんでした。ただ、リチャードは、ノーベル賞の受賞が決まったときの記者会見で、私の名前を挙げて日本の貢献があったということを配慮して言ってくださいました。ありがたいことです。

岸本 それと、2003年でしたか。チャネルの選択性の機構解明ということでもノーベル化学賞が海外の2人に贈られていて。こちらも藤吉先生が受賞されてもよかったのじゃないかと……。

藤吉 いいえ。やはり彼らが貰うべきでした。ただ、速い水透過と高い水選択性の機構をアクアポリン-1で提案したのは私だったので、賞をもらうべきじゃないかと言ってくださる方はいますけれども。

岸本 2回も先生は受賞のチャンスがおありだったわけで。

藤吉 実際の受賞と違い、かするような例は多いし、私に焦点を当てすぎです（笑）。

岸本 まあ、今日は藤吉先生の対談ですから、先生に焦点が当たるのも無理ないことでしてね（笑）。

藤吉 冷や汗が出ます（笑）。

「第8世代」で細胞内の構造解析へ

岸本 技術が進歩して、扱いやすくなって、いまクライオ電子顕微鏡に対する研究者たちの関心も高まっているのではないですか。

藤吉 はい。実際、クライオ電子顕微鏡を使う研究者は世界でも日本でもとても増えています。これまでX線結晶解析を中心に研究されていた方のなかにも、クライオ電子顕微鏡を始めたという人は多いのです。

岸本 直近では、どのような研究が目立っていますか。

藤吉 やはり新型コロナウイルス（SARS-CoV-2：Severe Acute Respiratory Syndrome CoronaVirus 2）関連の研究がさかんです。ウイルスのスパイクとよばれる突起の構造解析などがおこなわれています。こうした成果により有効な治療薬も出てくるものと思います。

岸本 ウイルスの構造を解析して、その構造からどういう化合物が治療薬に向いているか、設計するわけですか。

藤吉 おっしゃるとおりですが、この場合には大きめの分子が必要でしょう。マスメディアなどには出ないところから、真に役立つ薬が突然出てくるかもしれませんね。

岸本 藤吉先生も最近、歩みを進めて、新たなクライオ電子顕微鏡をつくられたと聞きました。

藤吉 はい。2020年に「第8世代」とよんでいるクライオ電子顕微鏡を開発することができました。

岸本 なんでも、一つの視野を傾斜させて立体構造を得ることができるみたいですね。

藤吉 はい。「電子線トモグラフィ」という手法です。まず薄い試料をつくり、それを様々な角度に傾斜させて、立体的な情報を得ていくのです。

岸本 これまで、傾斜させて像を得るのはむずかしかったわけですか。

藤吉 はい。いまも、むずかしいですね。試料を傾斜させて像を撮影する場合には様々な問題があり、3Å（0.3nm）程度という高分解能で立体構造を解析するのは容易ではありません。しかし、極低温にまで冷却して、多くの像を撮影できる装置であれば、これが実現できる可能性があります。今回の「第8世代」で、このような解析ができるようになることを期待しております。

岸本 「第8世代」を使って、先生はどんな研究をされようとしているのですか。ここまで技術が進んだら、もう、あとはなにをすればいいかって感じですか。

藤吉 いえいえ、まだすべきことはいっぱいあります。残されている問題のひとつは、細胞のなかでの構造や相互作用を見ることです。2013年ごろに単粒子解析の技術が大きく前進したという話をしましたが、単粒子解析の弱点は、細胞のなかから調べたいものを取り出さなければならないところです。これだと、細胞のなかでの複雑な相互作用の様子などを捉えることができません。その点、私たちが第8世代で実施したいと考えている電子線トモグラフィを使う手法であれば、細胞のなかにある状態での立体構造をそのまま解析することができます。

岸本 細胞のなかを見ようとすると、細胞の厚さが妨げになりそうですが、どうやって細胞のなかを……。

藤吉 すでにバウマイスターらがやっていますが、集束イオンビームという手法と光学顕微鏡を合わせて使って、観たい細胞部分を薄く切り出します。すなわち、ねらったところを光学顕微鏡で観察しながら切り出します。それを電子顕微鏡に入れて様々な傾きの像を撮影して、立体構造を解析します。「第8世代」は、これをやるための装置でもあります。今後の研究の主流はそちらに移っていくかもしれないと思います。

岸本 「第8世代」は、いま何台ぐらいあるのですか。

藤吉 いまのところ1台です。東京・昭島市の日本電子本社に置いています。2021年の4月からは、府中市の東京農工大学に置いてもらえる予定です。

岸本 先生がおられる東京医科歯科大学には……。

藤吉 大学は御茶ノ水にあるのですが、すぐ近くを地下鉄が走っていて振動や磁場変動が激しいので電顕設置には適していません。けれども、研究室から遠隔操作して、共用するシステムは開発できています。

岸本 最近はなんでもオンラインですが、顕微鏡の操作もですか。

藤吉 そうです。クライオ電子顕微鏡は1台5〜6億円するので、研究者が自分で所有するのはむずかしいと思います。ですので、いろんな研究者が自由にアクセスし、操作するようなものであるべきと考えました。たとえば、日本電子と大阪大学を光回線でつないで、試料を送ってくだされば、阪大から岸本先生に操作していただくこともできます。現状では、顕微鏡にオペーレータが付いている必要がありますが、そのうちロボット化して、試料交換なども自動にできて、ほとんどすべてを遠隔操作できるようになっていくと思います。

岸本 技術の面でも、研究の面でも、先生がリードされてこられた分野が大きく発展していることがよくわかりました。今日はありがとうございました。