筋収縮の「首振り説」を否定

岸本 柳田敏雄先生は、2020年に日本学士院会員になられましたね。おめでとうございます。

柳田 ありがとうございます。とても光栄なことです。

岸本 僕が柳田先生のことを初めて知ったのは、箕面市船場東にあった新技術事業団（現・科学技術振興機構）で研究をされていた1990年代半ばでした。当時、僕は大阪大学の医学部長でして、生理学教室のポストに柳田先生を招いたら、もともと先生が所属されていた基礎工学部の人たちから怒られましてね（笑）。工学と生命科学と、両方の分野で先生は活躍・貢献されてこられたわけですね。

柳田 私は基礎工の理念である異分野融合の象徴でしたから（笑）。私は基礎工学部電気工学科卒業なんです。当時は、トランジスタやICなどが人気で、いわばトレンドな分野にいたわけですが、すでに基礎的なことはかなり解明され、応用的な研究が中心という雰囲気でした。「このまま研究していてもおもろないかもなぁ」と感じ、それで生物系の分野に移ったのです。電気工学科教授で太陽電池研究の大家だった濱川圭弘先生からは、「自ら落ちこぼれるあほがいるか！」と、大目玉も食らいましたね（笑）。

岸本 それで柳田先生は、生物物理学の大澤文夫先生（阪大、名大名誉教授）の研究室へ移られたんですか。

柳田 はい。基礎工学研究科にできて間もない生物工学系専攻に大澤先生が名大との併任で週2回ほどこられていまして。当時はまだ先輩も助手・助教授などの指導教員もいないし、測定装置らしきものも全くありませんでした。生物のことを知らない自分が一人でできることは筋肉を測ることぐらいだったので、筋肉の研究をすることにしました。研究室には装置がなかったので、実験は当時の中之島にあった医学部第一生理学教室で行いました。２５年後に教授として戻ってくるとは想像もしませんでした。
大澤研究室に入るとき、先生の教え子の博士号取得者20人以上が職に就いていませんでした。大澤先生から「柳田くん、就職の世話はできないけれどいいのかい。電気工学みたいな華々しいところから、どうしてこんな地味なところにきたのかね」と言われました（笑）。

岸本 それで柳田先生は、大澤先生のところで、筋肉分子の「首振り説」を否定する著名な研究成果をあげたわけですか。

柳田 はい。当時、A.F.ハクスレーとH.E.ハクスレーが筋収縮のメカニズムとして、「首振り説」を提案していました。この説を否定したことになります。

岸本 「首振り説」は、アクチン分子とともに筋繊維のタンパク質をなすミオシン分子が、アデノシン三リン酸（ATP）のエネルギーを使って、首振りするように動くことで筋収縮が起きるというものと理解しています。説としては明快なものですね。

柳田 そうなんです。非常にわかりやすいこともあり、教科書にも紹介されていました。また、当時はタンパク質の構造変化と機能を明確に示した点でも重要な説でした。
けれども「首振り説」は、「生物には未知の原理がある」と信じ人生を賭けて生物分野に移ったので、人工機械とおなじでは、私としては絶望的だったんですね。「首振り説を否定してやろう」と思って、研究に取り組んだのです。

岸本 それで、ミオシンが実際はどう振る舞っているのかをお調べになった……。

柳田 ええ。光学技術を得意としていたので、光学顕微鏡を改良するなどしてミオシンの動きを測ってみました。すると、ミオシンは首振りなんてしていなかったのです。『J. Molecular Biology』に発表しました。1981年のことです。

岸本 柳田先生に味方してくれる研究者はおったのですか。

柳田 はい。ミネソタ大学のデイビッド・トーマスからも、おなじ結果になったという報告がありました。これで世界は大騒ぎになりました。

岸本 この重要な業績を早い時期に出されたわけですね。けれども、柳田先生の役職はその後も長らく「教授」や「助教授」などでなく、「技官」でしたね。

柳田 ええ。首振り説の否定が認められて以降、『Nature』に論文を発表したり、国際会議に招待されて特別講演をしたりしましたが、1987年までの13年間、技官のままでした。海外の研究者たちからも、「なんでヤナギダは教授にならないんだ。日本特有の文化でもあるのか」と話題にもなっていました（笑）。

岸本 ポストが埋まっていたんですか。

柳田 そうなんです。オーバードクター残酷物語の時代でした。

1分子イメージングで「ゆらぎ」を観察

岸本 柳田先生のご研究により、「ミオシンは首振りをしていない」ということになりました。すると次は「では、筋肉はどのように収縮するのか」という疑問が生じてきますね。

柳田 そのとおりです。大きな構造変化ならターゲットを絞れますが、そうではなさそうなので、分子1個レベルでの動きの詳細な観察をする技術を開発していったのです。

岸本 1分子イメージングはいまでは有名な解析技術となっていますが、柳田先生は当時どんな課題に取り組んだのですか。

柳田「水溶液中で１分子を観察する」というのが大きな課題でした。誰も成功していませんでした。それで1992年、新技術事業団のERATOで研究プロジェクトを立ち上げ、参加してくれた多くの若い優秀な研究者と、水溶液中の1分子をイメージングする技術を実現することができました。これ以降、生物分野の１分子イメージング研究は大きく発展しました。

岸本 技術的なポイントはどういったところだったのですか。

柳田 分子は小さすぎて水中では原理的に観ることができません。そこで、蛍光分子をミオシンに付けて、真っ暗闇で光らせて、そのごく微弱蛍光を超高感度カメラでとらえました。しかし、通常の蛍光顕微鏡だと背景が明るくなりすぎて、1分子蛍光を観察することができません。明るい昼に星を観測できないのとおなじことです。光が全反射するときに生じるエバネッセント光という特殊な光を使って蛍光色素とそのごく近傍だけを照射する光学系をつくりました。そして、背景光を従来の蛍光顕微鏡の2000分の1まで落とすことに成功しました。こうして、真っ暗闇の水溶液中で光る１分子を世界ではじめて観察できたのです。

岸本 それで柳田先生は、「首振り説」に代わる筋収縮の新たなモデルを打ち立てたわけですね。それは、ミオシン分子は物理学のブラウン運動、すなわち「熱ゆらぎ」を利用している、というものだと聞きます。

柳田 はい。ミオシン分子を詳細に観察していると、ATPからエネルギーがあたえられなくてもミオシン分子は小さいので水中でふらふらとアクチンフィラメントに沿ってブラウン運動で前後にゆらいでいます。たまたま前方向にふらふらと向かうと、そこにいる相手のアクチンの分子とぎゅっと結合します。そうすると、ミオシン分子のアクチンと結合する部分（頭部）とミオシンフィラメントをつなぐバネが伸ばされ、そのバネが短縮する力でアクチンフィラメントが引き込まれる。これが、筋収縮のしくみの本質だったのです。

岸本 筋収縮という動きがあるのに、エネルギーは使われないのですか。

柳田 「ミオシン分子が動くためにエネルギーが使われる」ということではないということです。ミオシン分子のブラウン運動は小さなものですが、集団になると筋収縮を起こすのに十分なパワーになるのです。

岸本 別のことにエネルギーが使われるのですか。

柳田 そうです。ミオシン分子のブラウン運動は前後にでたらめにゆらいでいます。そのままでは方向性のある運動は生まれません。エネルギーは、ミオシン分子がブラウン運動の方向を判断し前方向の運動を選択するために使われるのです。前後の判断はミオシン分子が持っているひずみセンサーで行われています。

岸本 なにかわかったような、わからないような……（笑）。

柳田 そうなんです。人工機械とは根本的に異なるしくみなので、特にライフ系の研究者にはわかりづらい。この主張を認めてもらうのに長年苦労しました。『Nature』に、「Swing against the tide」と題して３ページの記事が出たりしました。
熱力学的にいうと、「前か後かを判断する」という情報処理（エントロピー減少）にエネルギーが使われている、という説明になります。報酬をもらって働くマックスウエルデーモンですかねぇ。
自動車は動かすのにエネルギーを使い、またさらに運転にもエネルギーを使います。一方、ミオシン分子は動きはエネルギーの要らないブラウン運動で行い、運転（前後の判断）にエネルギーを使うということです。
「タンパク質は情報機械である」というのが、私の「ゆらぎ」モデルの要点です。そしてゆらぎを使うしくみは、筋肉の分子にかぎらず、細胞の小胞輸送、イオンポンプ、細胞シグナルの受容と伝達、遺伝情報伝達に関わる分子でも働いていることが最近報告されるようになりました。生物分子共通の基本原理だと思います。

岸本 分子が「ゆらぎ」を利用するということですが、分子にとってなにかよいことがあるわけですか。

柳田 ゆらぎを使うということは、分子がキョロキョロしながらいろいろなところに立ち寄りながらふらふら進むということです。一見ネガティブな感じですが、分子が周りの状況や環境の情報を得てそれに合わせて働くともいえるのです。しかも、熱ゆらぎを利用するのでほとんどエネルギーを使いません。一見大したことではないように見えますが、コンピュータはこういうのが一番苦手なんです。厳密に計算しますから、多くのファクターを含む状況や環境に合わせて働くように制御するには膨大な組み合わせ計算が必要になります。
ミオシン分子の場合は、筋肉の中でブラウン運動の前後を判断するだけでなく、他の多くのミオシン分子の様子を見ながらそれに合わせて調和をとって協同で働いているのです。実際、このゆらぎのしくみを取り入れて、外部負荷の変動にも対応し、柔軟に効率よく働く筋収縮をうまく説明できました。驚かれるかもしれませんが、筋収縮の柔軟な動的特性を統合的に説明したのは、ゆらぎを使ったこの研究が初めてです。首振り説はミオシン分子がアクチンを引き寄せるという動きを説明していただけなんです。筋肉はどのように働くかという何十年来の問題がやっと解けたのです。

EYES

生体分子の本質的メカニズムとしての 「ゆらぎ」を解明